【摘要】 目的 了解丙基硫氧嘧啶（PTU）致粒细胞减少症的发病情况、临床表现及治疗对策。方法 对74例PTU致粒细胞减少症的临床特征及治疗情况进行统计分析。结果 粒细胞减少症多数发生在服药后2～8周，且与PTU的剂量有关。多数病例有头昏、乏力的临床症状。全部病例继续使用PTU，加服升白药或皮下注射集落刺激因子（G-CSF），粒细胞均恢复正常，无一例发生粒细胞缺乏症。结论 PTU起始剂量不宜超过300mg/d，使用头1～2个月内应密切观察外周血白细胞计数，口服升白药或注射G-CSF对白细胞恢复是有效的，并可避免粒细胞缺乏症发生。
【关键词】 甲状腺功能亢进症 粒细胞缺乏
甲状腺机能亢进症（甲亢）的内科治疗主要是采用抗甲亢药（ATD），国内最常用的是他巴唑和丙基硫氧嘧啶（PTU），该药物主要的副作用是引起粒细胞减少或缺乏，他巴唑在这方面已有很多文献报道，PTU致粒细胞缺乏症也有一些报道，但PTU致粒细胞减少症报道很少。我们收集了本院近五年门诊及住院病例的74例应用PTU致粒细胞减少症的患者，对其临床资料进行了分析，并阐述了对该副作用的治疗对策，这对防止粒细胞缺乏症的发生有十分重要的临床意义。
1 临床资料
1.1 对象 74例甲亢患者均为门诊及住院病人，其中男25例，女49例，年龄21～50岁，平均32.8岁，病程1～14个月，平均4.2个月，在使用PTU前所有患者外周血白细胞计数均在4.0×109/L以上，粒细胞绝对计数均在2.0×109/L以上。
1.2 粒细胞减少症的诊断 粒细胞减少症的诊断标准采用张之南主编的血液病诊断及疗效标准［1］，即外周血粒细胞绝对计数低于2.0×109/L。74例患者服用PTU后均先后发生粒细胞减少，粒细胞计数为（0.6～1.9）×109/L。所有病例经病因分析排除了造血系统疾病所致的粒细胞减少症。
1.3 PTU用药情况 将PTU致粒细胞减少症的74例患者按用药量的不同分为两组：1组21例，用量为200～300mg/d；2组53例，用量为450～600mg/d，各占观察组对象的28.38％和71.62％，两组发生粒细胞减少的人数差异有高度显著性（χ2=32.17，P＜0.01）。
1.4 粒细胞减少症发生时间 74例患者服用PTU后（4.6±3.1)周发生不同程度的粒细胞减少，其中51例发生在2～8周。首次服用PTU 33例于（4.4±3.1）周发生粒细胞减少，再次服用PTU 31例于（4.1±2.9）周发生粒细胞减少，两组发生粒细胞减少症时间差异无显著性（P＞0.05）。
1.5 骨髓穿刺检查 20例粒细胞计数为（0.6～1.2）×109/L的患者做了骨髓穿刺检查，其中16例表现为粒细胞增生受抑制，4例表现为粒细胞增生活跃（为恢复期表现）。
1.6 伴随症状 39例患者均有程度不等的临床症状，如头昏、乏力、纳差、失眠等神经官能症的表现。
2 治疗及结果
全部病例均为继续服用PTU，16例骨髓穿刺检查表现为粒系增生受抑制的患者用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）皮下注射3～5天，余58例口服叶绿酸铜片、强力升白片、生血宁片、利血生片单用或联用。每隔3天复查一次血常规，用G－CSF组粒细胞于(4.2±2.1)天全部恢复正常；用口服药组粒细胞恢复时间为(10.4±3.6)天，两组恢复时间比较差异有高度显著性（t=6.24，P＜0.01）。
3 讨论
3.1 ATD致粒细胞减少的发生和患者年龄的关系 我们所观察的74例患者，年龄均在20岁以上，在我院儿科近5年住院病人中也未找到用ATD致粒细胞减少患者，这说明ATD所致的粒细胞减少症多见于成人患者，儿童和青少年很少发生，这可能与儿童的骨髓增生相对活跃，对ATD的耐受性较成人强有关［2］。本组中女性患者发生粒细胞减少症较男性多，但不能说明粒细胞减少的发生与性别有关，这可能是因为甲亢多见于女性患者［3］。
3.2 PTU致粒细胞减少的发生时间和药物剂量关系 本组74例患者发生粒细胞减少的时间是在服药后，平均(4.6±3.1)周，其中51例发生在2～8周，这正是PTU大剂量治疗的阶段；另一方面，从发生粒细胞减少症的药物剂量来看，21例PTU用量为200～300mg/d，余53例用量为450～600mg/d，各占观察对象的28.38％和71.62％，两组发生粒细胞减少的人数差异有高度显著性，充分说明粒细胞减少的发生和PTU的剂量有关，这与多数文献报道一致［4］。目前国内对服用PTU的起始剂量和监测外周血细胞的时间无统一的规定，根据本组资料，我们建议PTU治疗的起始剂量不宜超过300mg/d，使用头1～2个月内每周复查一次外周血白细胞计数，2个月后每半个月至一个月复查一次，4个月后患者服用维持剂量时，不需常规检查白细胞计数。
3.3 PTU致粒细胞减少的机制 至今尚未完全明了，多数认为与以下因素有关。①粒细胞生成障碍：ATD对骨髓的毒性作用表现为抑制骨髓造血细胞生成，主要是药物抑制骨髓中粒细胞内DNA的合成，从而导致粒细胞生成减低［5］。本组20例做了骨髓穿刺检查，其中16例表现为粒系增生受抑制。②粒细胞破坏增多：Akamizu等［6］发现用PTU治疗后病人血清中出现抗粒细胞胞浆抗体（ANCA），同时出现中性粒细胞减少，由于中性粒细胞表面有多种ANCA抗原的表达，故认为ANCA可能是引起中性粒细胞减少的原因，该作者进一步研究发现ANCA造成粒细胞破坏增多的机制可能是补体系统介导的。
3.4 PTU致粒细胞减少症的治疗对策 本组74例患者在继续服用PTU的基础上，其中16例（骨髓穿刺检查表现为粒系增生受抑制）用G－CSF皮下注射3～5天，余58例口服升白药，所有病例粒细胞减少均恢复正常，只不过用G－CSF较口服药恢复时间短（P＜0.01），类似于李佳等报道［7］。本组资料表明，PTU致粒细胞减少症时，对于骨髓穿刺检查表现为粒系增生受抑制者，最好加用G－CSF；对于粒细胞计数（1.2～1.9）×109/L者，口服叶酸铜钠片、强力升白片、生血宁片、利血生片单用或联用。同时还应注意预防感冒，这样可避免粒细胞减少的发生。为了减少ATD所致粒细胞减少的发生率，我们建议：①服用ATD同时，预防性地加用一些升白细胞的口服药物；②用药期间注意监测外周粒细胞计数。
参考文献
［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.2版.北京：科学出版社，1998：164-176.
［2］ Cooper DS. Antithyroid drugs ［J］. N EngI J Med，2005，352(9)：905-917.
［3］ Cooper DS. Hyperthyroidism ［J］. Lancet，2003，362 (9328):459-468.
［4］ Cooper DS. The side effects of antithyroid drugs ［J］. Endocrinologist，1999，9:457-476.
［5］ 乌庆超，王朝晖，洪青，等.苦参素注射液治疗白细胞减少症的临床观察［J］.临床内科杂志，2004，21(5)：355.
［6］ Akamizu T， Ozaki S， Hiratani H， et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA):possible involvement of complement in granulocyte cytotoxicity ［J］. Clin Exp Immunol，2002，127(1):92-98.
［7］ 李佳，徐勇，李春林，等.人类重组粒细胞集落刺激因子治疗抗甲状腺药物所致白细胞减少症疗效观察［J］.临床荟萃，2003，18(6)：320-322.