作者：池万章，易兴阳，池丽芬，潘继豹，张顺开
【摘要】 目的：探讨脑梗死复发的危险因素。方法 ：随访观察769例脑梗死患者，比较有复发的脑梗死患者和无复发的脑梗死患者首次卒中时的危险因素、血同型半胱氨酸（Hcy）、可溶性黏附分子（SICAM-1）、细胞因子水平、颈动脉粥样硬化的严重程度、狭窄程度及斑块类型、首次卒中后危险因素控制情况。结果 ：769例脑梗死患者在随访期有156例（占20.3%）复发，出院后正规服阿斯匹林的患者复发率低于未正规服阿斯匹林的患者（P &<0.05）；首次卒中后戒烟者及血压、血糖、血胆固醇控制在正常范围的患者复发率低于控制不好的患者；多变量Logistic回归分析表明，年龄、血清白蛋白/球蛋白比例、血糖、纤溶酶原活性、Hcy、sICAM-1、IL-6水平及颈动脉粥样硬化的严重程度、狭窄程度、斑块类型以及首次卒中后是否戒烟，血压、血糖和血胆固醇是否控制在正常水平，出院后是否正规服用阿斯匹林是脑梗死复发密切相关的危险因素。结论 ：与脑梗死复发相关的危险因素多，首次卒中后戒烟、控制好血压、血糖和血胆固醇以及出院后正规服用阿斯匹林在降低脑梗死复发中起重要作用。
【关键词】 脑梗死；预后；颈动脉粥样硬化；细胞因子；同型半胱氨酸
Abstract: Objective: To explore the risk factors for recurrence of cerebral infarction. Methods: 769 patients with cerebral infarction were following-up observed. The risk factor of stroke， the levels of blood homocysteine (Hcy)， soluble intercellular adhesion molecule， cytokine， the grade of carotid atherosclerosis， stenosis， and types of plaque and the situation of controlling the first post-stroke risk factors were compared between patients with recurrent cerebral infarction and non recurrent cerebral infarction of the firstr stroke. Results:Of 769 patients with cerebral infarction， 156 patients (20.3%) relapsed during follow-up periods. The incidence of recurrence was lower in patients of regular use of aspirin than those of no regular use after discharge （P &<0.05）， The incidence of recurrence was lower in patients of giving up smoking and controlling normal of blood glucose， blood pressure，blood cholesterol than those of continuing smoking and poor control after stroke. The multivariable logistic regression analysis showed that the age， blood glucose， the A/G ratio， and the levels of HCY， sICAM-1， IL-6， plasminogen， the grade of carotid atherosclerosis， stenosis， and types of plaque，and whether or not to give up smoking， whether or not to control normal blood glucose，blood pressure， blood cholesterol， whether or not to regular use of aspirin after first stroke were closely related to cerebral infarction recurrence risk factors. Conclusion:There are many risk factors related to cerebral infarction recurrence. To give up smoking， control blood pressure， blood glucose and blood cholesterol， as well as regular use of aspirin after the first stroke play important roles. in the reduction of recurrence of cerebral infarction
Key words: cerebral infarction；prognosis；atherosclerosis；cytokine；homocysteine
脑梗死复发率高，复发的脑梗死患者预后不良。脑梗死复发的研究国内外虽较多，但多为回顾性的或病侧对照研究，前瞻性研究国内较少。本研究对脑梗死复发的危险因素进行多因素分析，并探讨其可能的机制。
1 资料和方法
1.1 研究对象 脑梗死组：为2000年8月至2005年12月在我院住院首次发病的脑梗死患者。脑梗死的诊断符合第四届全国脑血管病会议修订的标准，全部病例均经头颅CT或MRI扫描证实，根据临床及影像学将脑梗死分成动脉粥样硬化性血栓性脑梗死和腔隙性脑梗死。排除标准：①年龄≥80岁；②心源性或其他原因的脑栓塞；③不能分类的脑梗死；④出血性脑血管病或瘤卒中；⑤伴严重的心、肝、肾疾病；⑥不愿参与该研究的患者；⑦短暂性脑缺血发作（TIA）患者。符合上述诊断标准及排除标准的脑梗死患者共791例，其中22例因外地定居等原因失访，因此共769例纳入分析。男432例，女337例，年龄45～79岁，平均（69.8±21.2）岁。出院后正规服阿斯匹林677例（100 mg，每日1次），其中在此基础上服辛伐他汀者有320例，未正规服阿斯匹林92例。健康对照组：为60名健康体检者，年龄44～78岁，平均（67.7±21.3）岁。
1.2 研究方法 在纳入分析的769例患者住院期间仔细询问及检查有关的危险因素如吸烟、酗酒、糖尿病、高血压、冠心病、TIA病史、卒中家族史等，并用全自动生化检测仪检测血脂全套、血糖、血清白蛋白、白蛋白/球蛋白比例，血粘仪检测血液流变学各指标。出院后有高血压病的患者继续降压治疗，有糖尿病的患者继续降糖治疗，服辛伐他汀者继续服用。吸烟及酗酒的患者鼓励戒烟、戒酒。采用电话、信件、门诊及家访的方式随访6个月～36个月，如复发立即到我院就诊。随访期患者每3个月至少门诊随诊1次，检查血脂全套、血糖、血压等，如有2次或以上上述指标未控制在正常范围，称为这些危险因素控制不满意。
1.3 实验方法及观测指标
1.3.1 双侧颈动脉彩色多普勒超声（双功超声）检查[1]：判断颈动脉粥样硬化的严重程度、狭窄程度及粥样硬化斑块超声声像病理类型。
1.3.2 纤溶酶原及凝血因子X活性的检测：采用酶联免疫吸附法[2]。
1.3.3 同型半胱氨酸（Hcy）浓度检测：采用高效液相色谱分析法。
1.3.4 可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、血管内皮细胞黏附分子-1（sVCAM-1）浓度检测：采用酶联免疫吸附法[3]。药盒由法国IMMUNOTECH公司提供。
1.3.5 白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子TNF的检测：采用H5-TDR掺入法及MTT法[3]。
1.4 统计学处理方法 对有复发与无复发脑梗死患者首次卒中时上述观察进行单变量分析，计数资料进行x2检验，计量资料进行t检验；对经单变量分析后有统计学意义的因素进行多变量非条件Lo-gistic回归分析。
2 结果
2.1 随访期脑梗死复发情况 769例脑梗死患者在随访期有156例（占20.3%）复发：359例动脉粥样硬化性脑梗死患者中复发103例（占28.7%），腔隙性脑梗死410例中复发53例（占12.9%），二者比较差异有显著性（P&<0.05）。同时发现，动脉粥样硬化性脑梗死患者复发的103例中76例复发部位在第1次卒中的同侧半球，多数仍为动脉粥样硬化性脑梗死；而腔隙性脑梗死组，19例在同侧半球复发，34例复发部位在第1次卒中的对侧半球。复发的156例脑梗死患者中，6月内复发91例（占58.3%），6个月到2年复发55例（占35.3%），2年后复发10例（占6.4%），6个月内复发明显高于6个月后复发，差异有显著性（P&<0.05）。出院后正规服阿斯匹林的677例患者，随访期129例（占19.1%）复发，未正规服阿斯匹林的92例患者，随访期27例（占29.3%）复发，二者比较差异有显著性（P&<0.05），同时发现阿斯匹林基础上加服辛伐他汀的320例患者，随访43例（占13.4%）复发，与仅服阿斯匹林的比较差异有显著性（P&<0.05）。
2.2 复发与未复发的脑梗死患者首次卒中时一般情况及危险因素比较 由表1可见：复发的脑梗死患者首次卒中时年龄、入院时的血糖、及球蛋白浓度与无复发的脑梗死患者比较明显增高（P &<0.05），而血清白蛋白水平及白蛋白/球蛋白的比值明显低于无复发的脑梗死患者（P&<0.05）。
2.3 纤溶酶原、凝血因子X活性及血液流变异常与脑梗死复发关系 由表2可见：复发与无复发的脑梗死患者纤溶酶原及凝血因子X活性和血液流变学各指标均较健康对照组高（P &<0.05）；复发的脑梗死患者首次卒中时纤溶酶原及凝血因子X活性和纤维蛋白原浓度较无复发的脑梗死患者高（P &<0.05），而血液流变学其它各指标的比较，二组差异无显著性（P &>0.05）。
2.4 同型半胱氨酸、可溶性的黏附分子及细胞因子与脑梗死复发的关系 由表3可见：复发与无复发的脑梗死患者HCY、sICAM-1、sVCAM-1、IL-1、IL-6、TNF浓度均较对照组增高（P &<0.05）；复发的脑梗死患者首次卒中时HCY、sICAM-1、sVCAM-1、IL-1、IL-6、TNF浓度均较无复发的脑梗死患者高（P&<0.05）。
2.5 颈动脉粥样硬化与脑梗死复发的关系 769脑梗死中有137例彩超检查未见明显的颈动脉粥样硬化改变，该137例患者仅有6例（占4.4%）复发。彩超检查示：伴有中、重度颈动脉粥样硬化及颈动脉中、重度狭窄的脑梗死患者及颈动脉粥样硬化为软斑和溃疡斑的脑梗死患者，其复发率分别高于无或轻度颈动脉粥样硬化、轻度颈动脉狭窄及分型为斑块及扁平斑的脑梗死患者，差异有显著性（P &<0.05），而各组间年龄、性别构成比的比较差异无显著性（P &>0.05），见表4。
2.6 出院后危险因素控制情况与脑梗死的复发 首次卒中前有386例患者吸烟，卒中后203例完全戒烟者中复发28例（占13.8%），183例未戒烟者中复发50例（占27.3%），二者比较差异有显著性（P&<0.05）。360例有酗酒史的患者，卒中后190例戒酒者中复发37例（占19.5%），170未戒者复发33例（占19.4%），二者比较差异无显著性（P &>0.05）。首次卒中后558例服降血压药，控制满意者236例，控制不满意有322例，前者复发28例（占11.9%），后者复发90例（占28%），二者比较差异有显著性（P &<0.05）。首次卒中后418例用降血糖药，控制正常232例，控制不满意186例，前者复发28例（占12.1%），后者复发51例（占27.4%），二者比较差异有显著性（P &<0.05）。首次卒中后血胆固醇高者506例，随访期血胆固醇正常者196例，血胆固醇高者310例，前者复发24例（占12.2%），后者复发89例（占28.7%），二者比较差异有显著性（P &<0.05）。
2.7 多变量Logistic回归分析 对经单变量分析有显著意义的上述指标进行多变量非条件Lo-gistic回归分析后发现，年龄增加（OR=1.70，95%CI 1.64～2.33，P=0.038），入院时血糖增高（OR=1.90，95%CI 1.89～3.13，P=0.018）、白蛋白/球蛋白比值降低（OR=2.02，95%CI 1.79～2.36，P=0.019）、首次卒中为动脉粥样硬化性脑梗死（OR=1.79，95%CI 1.30～2.38，P=0.038）、纤溶酶原活性增高（OR=2.45，95%CI 1.03～3.45，P=0.019）、HCY浓度增高（OR=1.86，95%CI 1.98～2.54，P=0.037）、sICAM-1水平增加（OR=2.26，95%CI 1.67～3.75，P=0.0089）、IL-6浓度增加（OR=1.81，95%CI 1.92～2.78，P=0.017）、颈动脉粥样硬化程度（OR=8.2，95%CI 4.6～12.3，P=0.0046）、颈动脉狭窄程度（OR=9.5，95%CI 5.7～13.9，P=0.0024）、斑块（OR=9.2，95%CI 6.0～14.0，P=0.0019）、卒中后仍吸烟（OR=2.12，95%CI 2.12～5.12，P=0.023）、血压控制不好（OR=2.46，95%CI 2.01～6.35，P=0.028）、血糖控制不好（OR=2.11，95%CI 1.93～3.97，P=0.018），血胆固醇高（OR=1.62，95%CI1.89～4.85，P=0.029）、出院后未正规服用阿斯匹林（OR=2.12，95%CI 1.26～3.75，P=0.018）为脑梗死复发的危险因素。
3 讨论
多数临床神经病学家认为，处理急性中风以及中风后长期治疗的最主要目的就是预防中风的复发[4]。有研究表明，高龄、持续的高血压，糖尿病、入院时血糖、颈动脉粥样硬化程度、大脑半球大面积的梗死以及动脉粥样硬化性脑梗死是脑梗死复发的危险因素[1，5-6]。本研究结果示，769例脑梗死患者在随访期有156例（占20.3%）复发，且58.3%患者在6月内复发。年龄、入院时血糖、白蛋白/球蛋白比例、动脉粥样硬化性脑梗死、纤溶酶原活性、HCY、sICAM-1、IL-6浓度、颈动脉粥样硬化程度、狭窄程度及斑块类型以及首次卒中后是否戒烟、血压、血糖和血胆固醇是否控制在正常，出院后是否正规服用阿斯匹林是脑梗死复发的危险因素。
高血压病、糖尿病、高脂血症和吸烟是脑梗死重要的病因和危险因素，本资料结果表明它们与脑梗死复发的关系不明显，这方面还有待于进一步研究，但发现首次卒中后是否戒烟、血压、血糖和血胆固醇是否控制在正常，出院后是否正规服用阿斯匹林与脑梗死复发密切相关，它们是脑梗死复发的危险因素。本组资料同时显示，首次卒中后戒烟仅为47.4%，血压、血糖和血胆固醇控制满意的者也不到50%，出院后服药的依从性差。因此，在首次卒中住院期间和出院时对患者及家属进行健康教育，提高出院患者用药依从性，戒烟，控制好血压、血糖和血胆固醇等对预防脑梗死的复发具有重要意义。
入院时血糖增高及白蛋白/球蛋白比例降低与脑梗死复发密切相关。高血糖能够促进氧自由基产生和内皮屏障损伤，抑制组织型纤溶酶原激活物，促进纤溶酶原激活剂抑制物的合成和释放，进而促进脑梗死的发生、发展和复发[7]。血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白作为桥接高分子及促黏附蛋白分子能促进血细胞聚集性增强及血细胞与血管内皮细胞黏附增加，而白蛋白对球蛋白的上述作用具有对抗作用。因此，加强高血糖的处理，积极纠正脑梗死患者血清蛋白的异常，对预防脑梗死的发生和复发具有重要意义。脑梗死患者存在有凝血及纤溶活性的异常[2]， 正常情况下，机体的凝血系统和纤溶系统处于动态平衡状态，当纤溶酶原及凝血因子活性增加，导致整个机体处于促凝血状态，可促进脑梗死的发生和复发。HCY是动脉粥样硬化及血管并发症的独立危险因素，近年来研究越来越多。高HCY可激活血小板，增加血小板黏附，促进血栓形成；促进血管平滑肌细胞增生，引起或加重动脉粥样硬化。动脉粥样硬化特别是颈动脉粥样硬化是引起脑梗死的主要原因之一，颈动脉粥样硬化斑块特别是软斑和溃疡斑不稳定易脱落，造成动脉-动脉血栓栓塞，颈动脉狭窄造成局部血流动力学改变及局部血栓形成，因而在脑梗死发病及复发中可能起重要作用。有研究表明，联合应用叶酸、维生素B12和维生素B6，可促进HCY代谢途径通畅，降低HCY水平，恢复血管内皮细胞功能，使颈动脉斑块退缩，血管狭窄程度降低，对降低脑梗死的复发有所裨益[8]。细胞因子及黏附分子作为一种炎性递质和趋化因子，可激活循环中的白细胞，促进内皮细胞与白细胞的黏附聚集，阻塞微小血管，血流变慢，促进血栓形成，引起或加重脑的缺血低氧，因此对细胞因子和黏附分子进行干预，可能减轻脑的缺血性损伤及降低脑梗死的复发[9]。
综上所述，与脑梗死复发相关的危险因素多，但首次卒中后戒烟、控制好血压、血糖和血胆固醇以及出院后正规服用阿斯匹林在降低脑梗死复发中起重要作用。
参考文献
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