作者：黄学锋，赵军招，李建策，鲍剑虹，陈晓丽，夏君慧 周洁春，孟绿荷
【摘要】 目的：提高体外受精咛ヒ浦玻↖n-vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）并发颅内血栓形成的诊治水平。方法 ：报告1例IVF-ET并发颅内静脉窦血栓并获得成功治疗病例的临床资料，结合文献复习讨论IVF-ET并发颅内血栓形成的临床特点、预防和处理。结果 ：1例继发不孕患者行黄体期长方案IVF，hCG日E2为7 083 pmol/L，获卵18个，移植3个胚胎。取卵后第14天出现腹水，妊娠试验阳性，第15天出现头痛和颈痛，第17天突发神志不清和左侧偏瘫。MR和MRV证实左侧额叶及右侧额顶叶和颞叶皮层多发梗死灶，上矢状窦、右侧横窦和乙状窦血栓形成。予以降颅压、终止妊娠和低分子肝素处理。8周后患者除左手背精细感觉异常外余完全恢复。结论 ：IVF-ET并发颅内血栓是一个少见的可能致死或致残的并发症。预防卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生应是避免颅内血栓发生的主要措施。IVF-ET治疗中出现头部和颈部疼痛及任何神经症状，都要详细检查确定是否出现颅内血栓。低分子肝素抗凝可作为其主要的治疗手段。
【关键词】 体外受精咛ヒ浦膊⒎⒙诰猜鲴佳例 文献复习
Abstract: Objective: To improve the diagnosis and treatment of intracranial thrombosis after in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) cycles in clinical practice. Methods: The clinical data regarding a case of intracranial sinus thrombosis in IVF-ET were reviewed. Clinical characteristics， prevention and treatment of intracranial thrombosis in IVF-ET were discussed in review of literature. Results: A woman with secondary infertility underwent an IVF cycle with long protocol controlled ovarian hyperstimulation. The oestradial concentration was 7 083 pmol/L on the day of human chorionic gonadotrophin (hCG). Eighteen oocytes were retrieved and 3 embryos were transferred. Forteen days after ovum pickup， the patient had ascites and the pregnancy test was positive. Two days later， she presented with progressive headache and neck pain. And two more days later， she developed a sudden coma and left hemiparesis. Magnetic resonance image (MRI) showed multiple infarct lesions on the left prefrontal cortex and on the right temporal lobe，and magnetic resonance venography (MRV) showed extensive thrombosis in the superior sagittal， the right transverse and sigmoid sinus. Pregnancy was terminated and low-weight-molecular heparin (LWMH) was used. After 8 weeks， she recovered with only fine sense defect on the back of left hand. Literatures were also reviewed and the manifestations， relevant causing factors and the methods of prevention and treatment of intracranial thrombosis were discussed after ovarian hyperstimulation and IVF-ET. Conclusion: The complication of intracranial thrombosis in IVF-ET is rare and life-threatening，and may cause neurological sequelae after treatment. Prevention of OHSS may reduce its incidence. Any pain in head or neck and neurologic symptoms following IVF-ET should be watched closely to exclude the possible cerebrovascular thrombosis. Early diagnosis is important for successful treatment. Anticoagulation therapy with LWMH can serve as a major therapy.
Key words: ovarian hyperstimulation syndrome；intracranial thrombosis；in-vitro fertilization and embryo transfer
体外受精咛ヒ浦玻↖n-vitro fertiliza-tion and embryo transfer，IVF-ET）近年来已成为不育症常用的主要治疗方法之一。采用外源性促性腺激素行控制性超促排卵并发血栓形成是IVF-ET治疗中少见的危及生命的并发症。我们报告1例IVF-ET并发颅内静脉窦血栓并获得成功治疗的病例，并结合文献对IVF-ET并发颅内血栓的临床表现、预防和处理进行总结。
1 病例资料
患者，女，31岁，身高163 cm，体重53 kg。婚后3年内宫外孕2次，平素月经4～5/40～50 d。因宫外孕后左侧输卵管切除及右侧输卵管阻塞于2006年9月在本院行第1次IVF-ET术。采用黄体期长方案行超促排卵。于月经第21天肌注曲普瑞林（达菲林，博福嫫丈旖颍?.9 mg，月经来潮后第3天（D3）予以r-FSH（果钠芬，雪兰诺，瑞士）225 IU每天启动，D11起改为每天150 IU。D13超声显示卵泡≥18×18 mm×2，≥14×14 mm×18，E2为25 669 pmol/L，当晚9点注射hCG 5 000 IU，36 h后经阴道超声引导下取卵，获卵30个。行常规体外受精后，27个卵子正常受精，27个卵裂，获得18个优质胚胎。取卵日患者出现腹胀，静滴白蛋白每天10 g。取卵后第3天患者腹胀加重，出现恶心，无呕吐，超声检查有腹水。由于出现卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation syndrome，OHSS），在患者知情同意后，所有胚胎予以冷冻保存。之后2周内症状渐消失。于2006年11月至2008年4月行5次冻融胚胎移植，皆未孕。
患者于2008年6月在本院行再次IVF-ET治疗。同样采用黄体期长方案。于月经第21天肌注曲普瑞林0.7 mg，月经来潮后D3开始予以r-FSH（普丽康，欧加农，荷兰）每天150 IU，D8后改为100 IU每天，D10后改为每天75 IU。D12超声显示卵泡≥18 mm×18 mm×3，≥14 mm×14 mm×4，≥12 mm×12 mm×9，≥10 mm×10 mm×14，E2为7 083 pmol/L，当晚9点注射hCG 10 000 IU，36 h后经阴道超声引导下取卵，获卵18个。行常规体外受精后，12个卵子正常受精，12个卵裂，获得11个优质胚胎。在患者知情同意后，于取卵后第3天（LD3）移植3个胚胎。黄体支持采用黄体酮60 mg每天肌注。
患者于取卵后第13天（LD13），出现上腹不适。LD14出现腹胀，来我院超声检查示少量腹水，予以穿刺放腹水400 mL。血hCG为309 IU/L，血液常规检查示WBC 12.6×109/L，Hct 41.9%。从LD15上午开始，患者腹胀加重，出现逐渐加重的颈部、后枕部及两侧颞部疼痛，出现恶心、纳差和非喷射状呕吐，在当地医院就诊均予以输液和对症处理。在LD17上午，患者出现四肢乏力，需两人扶持下行走，下午突然出现神志不清，两眼向右凝视，头颈右歪，无四肢抽搐，无大小便失禁。逐急诊送至本院。查体：体温38.7 ℃，血压脉搏呼吸正常，昏睡，颈强直明显，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，左眼侧视麻痹，无眼震，压眶见左侧鼻唇沟浅，疼痛刺激左侧肢体未见活动，左侧肢体肌张力降低，腱反射两侧对称存在，左侧病理征阳性。血液常规检查示WBC 17.7×109/L，Hct 37.7%。肺部X片示：左侧少量胸水。超声示：腹水，两侧卵巢分别为8 mm×7 mm×6 mm和8 mm×5 mm×6 mm。腰穿压力为210 mmh3O，脑脊液细胞数正常。脑电图示中重度弥漫性改变。急诊CT示：左侧额叶可疑低密度灶。急诊MR示：两额叶、右侧颞叶脑回肿胀，LD19上午MRV示上矢状窦、右侧横窦和乙状窦血栓形成（具体见图1）。
急诊立即予以降颅压（甘露醇和白蛋白等），诊断明确后与LD17开始予以低分子肝素钠（克赛，Laboratoire Bellon，法国）抗凝和奥扎格雷钠（海南碧凯药业有限公司）抗血小板凝集。LD19在患者家属知情同意下行刮宫术终止妊娠，患者2周后hCG恢复正常。患者治疗1周后神志恢复，3周后记忆恢复，4周后左侧下肢肌力恢复正常可正常行走，8周后左侧上肢肌力恢复正常，但左侧手背的精细感觉有轻微异常。复查MR和MRV示：矢状窦和横窦血栓消失（具体见图1）。检查蛋白C和ATIII活性正常，抗磷脂抗体阴性。
2 讨论
我们报告1例IVF璄T后发生OHSS并发颅内静脉窦血栓形成，在获得早期诊断和及时的低分子肝素抗凝治疗后偏瘫完全康复，仅左侧手背的精细感觉有轻微异常。据估计，使用外源性促性腺激素行超促排卵并发各种深静脉血栓形成的发生率约为0.04%[1]。大约33%的血栓发生在动脉系统，约67%发生在静脉系统，其中以发生在颈部静脉最为常见[2]。检索MEDLINE示从1992年至今促排卵或IVF璄T并发颅内血栓共20例，12例为颅内动脉血栓[3-4]，8例为颅内静脉血栓[3，5-7]，其中4例为静脉窦血栓[3，5，7-8]。由于颅内血栓形成是促排卵或IVF璄T的最严重和可能致命或致残的并发症之一，充分认识其临床特点和处理极为重要。
常规排卵诱导和IVF及配子输卵管移植[3]等治疗过程中控制性促排卵都可以并发颅内血栓形成。在20例颅内血栓形成中，所有动脉血栓和5例静脉血栓发生在hCG注射后2周内，分别有2例和1例静脉血栓发生在hCG注射后3周[3-4]和8周[7]，显示颅内血栓发生明显早于上肢[平均（30.2±17）d]、下肢[平均（24.8±25.4）d）]和颈部[平均（39.8±19.2）d]血栓[3]。血栓形成的部位包括大脑中动脉、颈内动脉引起脑梗死、脉络膜动脉、皮层静脉和颅内静脉窦。不同血管栓塞及脑梗死的部位与症状有关，这使得颅内血栓的症状常多样和非特异，主要症状常为颈痛、不同部位的头痛、癫痫发作和偏瘫等神经症状。皮质性失语[6]和黑矇[7]也是少见的首发症状。本例患者的首发症状是逐渐加重的头痛和颈痛，2 d后才出现昏迷和偏瘫等严重神经症状。因此，IVF-ET治疗中出现头部和颈部疼痛伴或不伴任何其他神经症状都要详细检查确定是否出现颅内血栓。
约54%（5/9）和高达90%（18/20）的颅内血栓病例分别存在高E2水平（＞3 000 pg/mL）和OHSS，表明颅内血栓形成可能与促排卵中高E2水平导致血液高凝和OHSS导致的血液浓缩和凝血机制的失衡有关。Kodama等[9]发现hCG注射后2 d内出现凝血系统的激活，而纤溶系统的激活则较迟发生，这些系统的激活可持续至OHSS后3周以上，凝血和纤溶系统的失衡可能导致血栓形成。卵巢增大、腹水和卧床等导致静脉回流不足也可能是导致血栓形成的因素之一[10]。
但在血栓形成过程中，可能存在其他导致血栓形成的因素，因为没有OHSS的患者也可并发血栓[11]，而且不是所有高E2和OHSS患者都出现血栓。局部的解剖异常可能是重要的因素之一，Aurousseau等[11]报道1例颈内动脉血栓和大脑梗死的患者的颈内动脉存在扭曲现象。最近，Salomon等[12]报道5例颈内静脉血栓形成的病例都存在位于锁骨下静脉和颈内静脉会合处的残留鳃裂囊肿积液，认为其产生的机械压迫是血栓形成的一个重要因素。OHSS时出现残留鳃裂囊肿积液及其作用需要在更多的OHSS病例中获得证实。
易栓症可能是促使血栓形成的另一个重要因素。Ou等[3]综述文献发现23%(10/43)的血栓形成病例存在易栓症。这些异常包括蛋白S[2]、ATIII[13]、V因子突变[12]和蛋白C[14]等缺陷的遗传性易栓症，系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征[15]等获得性易栓症也是血栓形成的高危因素。我们这例患者的蛋白C和ATIII活性是正常的，抗磷脂抗体也为阴性。Fabregues等[16]发现重度OHSS妇女的遗传性易栓症发生率并没升高，表明对所有IVF患者行易栓症的术前筛选并非适宜。但由于OHSS并发血栓形成是危及生命的，Rao等[2]认为在高危OHSS患者中行易栓症的筛选可能是必要的。但必须注意到，遗传性易栓危险因素存在着种族差异，国人易栓症的重要危险因素是蛋白C系统的异常及高同型半胱氨酸血症，而V因子突变和ATIII缺陷较为少见[17]。在我国高危OHSS的IVF患者中，是否行相关的特定遗传学易栓症因素的筛选需要进一步研究，但仔细询问病史和体检发现获得性易栓症极为重要。
在IVF-ET中，预防OHSS发生可能是避免血栓特别是颅内血栓形成最好的预防措施，因为在所有血栓形成中伴有OHSS的占74%[2]，而高达90%的颅内血栓病例有OHSS。预防OHSS的措施包括：谨慎选择IVF患者、低剂量促性腺激素、Coasting、降低hCG剂量或采用GnRH-A诱导卵泡成熟、取消卵泡成熟诱导、取消移植和预防性扩容（使用低分子右旋糖苷和白蛋白）。我们这例患者虽然hCG日的E2低于3 000 pg/mL，但≥10×10 mm卵泡多达30个，发生了迟发型OHSS，提示hCG日的卵泡数比E2水平更能预测OHSS的发生[18]。取卵后13 d较高的hCG（309 IU/L）提示可能出现多个胚胎种植，提示妊娠后较高的内源性hCG是迟发型OHSS发生的重要因素。文献报道多胎妊娠还可以是颅内血栓形成的唯一因素[7]。因此，对一些高危OHSS患者取消胚胎移植或行单胚胎移植可能是避免OHSS的重要措施之一。在出现OHSS后，虽然使用预防性肝素仍出现颅内静脉血栓[5]，但由于OHSS并发血栓形成是危及生命的，而肝素预防治疗又是安全的，英国皇家妇产科医师学会[19]仍建议预防性使用肝素。
在颅内静脉血栓形成的早期，CT常不能显示皮层的病灶，但MR不但可清楚显示皮层的水肿和梗死灶，而且可以提示血管是否出现栓塞。进一步的MRV可以显示血栓阻塞部位。因IVF-ET并发血栓的患者可能已妊娠，血管造影可能使早期胎儿暴露于放射线，因此，虽然血管造影是颅内血栓形成的最明确的诊断方法，但MR和MRV应为首选的诊断方法。
抗凝治疗是血栓形成包括颅内血栓形成的主要治疗方法。颅内血栓治疗的预后比其他部位血栓的差。文献报道只有大约21%的上肢、颈部和下肢血栓治疗后出现后遗症[3]，但20例颅内血栓形成的病例中，1例因颅内动脉血栓死亡[20]，分别有5例颅内动脉血栓和3例颅内静脉血栓病例出现严重神经系统后遗症[3]。大约70%的排卵诱导和促排卵后血栓形成的病例获得妊娠[10]，尽管抗凝治疗对继续妊娠和胚胎可能是安全的[3]，但知情同意后的妊娠终止可使血栓处理更容易。文献报道称静脉窦血栓形成的死亡率高达10%～30%[21]，但似乎IVF-ET并发静脉窦血栓预后要好，这可能是由于IVF-ET患者常获得较好的监测随访使得诊断和治疗更为及时的原因。在文献报道的4例和本例静脉窦血栓中，没有出现死亡的病例，采用保守的低分子肝素治疗的4例（包括我们这例）的预后结果较好，只有1例横窦栓塞但采用了外科溶栓治疗[3]治疗后仍有偏瘫。
总之，IVF-ET并发颅内血栓是一个少见的但可能致死或致残的并发症。实施辅助生殖技术的医师以及放射科和神经科医师应对其高度重视，充分了解其临床表现和相关处理措施。由于其症状多样不具特异性，出现头部和颈部疼痛及任何神经症状都要详细检查确定是否出现颅内血栓。相关学科的医师协作以争取早期诊断和治疗是获得较好预后的关键。
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