【摘要】 石菖蒲能开窍醒神，化湿和胃，宁神益智，其中镇静、抗惊厥、益智作用对癫痫有较好的治疗效果，其作用机制较为复杂，与神经递质的改变和对脑组织的保护作用有关，本文就石菖蒲治疗癫痫的有效成分及其机制方面作一探讨。
【关键词】 石菖蒲;癫痫;作用机制
石菖蒲为天南星科多年生草本植物石菖蒲的干燥根茎，始载于《神农本草经》，列为上品，味辛性温，其芳香之气，行散之力强，为宣气通窍之佳品，既能芳香化湿，醒脾健胃，又可化浊祛痰，镇静安神，益智健脑。临床广泛用于癫痫、痰厥、热病神昏、健忘、老年痴呆等疑难病[1]。有文献报道[2]用石菖蒲治疗癫痫有一定的疗效，本文就对石菖蒲治疗癫痫的有效成分及其可能机制做作一综述。
1 石菖蒲的化学成分
石菖蒲根茎中主要含有挥发油，不仅供药用，也是一种香料。挥发油中含34种成分，主要为β-细辛醚(63.2%～81.2%)，α-细辛醚(34%～13.7%)，其次为细辛醚，石竹烯，石菖醚，细辛醛，γ-细辛醚，d-δ杜松烯，肉豆蔻酸，百里香酚等。除挥发油外，去油水煎液至少含有10种水溶性成分。近来鉴定为2，3-二氢-3，5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮，5-羟甲基糠醛，细辛酮，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，2，4，5-三甲氧基苯甲酸，丁二酸，辛二酸，5-羟甲基糠醛，双-[5-甲酰基糠基]-醚和2，5-二甲氧基苯醌。除上述成分外，还含有糖类，有机酸和氨基酸等。
2 石菖蒲对癫痫的治疗作用研究
2.1 镇静安神
石菖蒲治疗癫痫主要在镇静和抗惊厥两个方面发挥治疗作用，且研究发现石菖蒲各种提取物都有治疗作用。
2.1.1 镇静作用
石菖蒲水煎剂及去油水煎剂可明显降低小鼠的自主活动度、并与阈下催眠剂量的戊巴比妥钠有显著的协同作用;其中挥发油的镇静作用更强，当剂量大于250mg/kg时，即对中枢神经系统造成广泛抑制，抑制程度与剂量相关，且起效快，持续时间长;石菖蒲醇提取物也可使动物安静、昏睡;石菖蒲氯仿提取物对猴等多种动物有镇静作用，强度与剂量相关。
2.1.2 抗惊厥作用
石菖蒲挥发油、水提液、醇提物均有抗惊厥作用。石菖蒲水提液能延长回苏灵、谷氨酸钠、戊四氮所致的小鼠惊厥率，惊厥潜伏期及其引起的死亡率。石菖蒲醇提物能有效对抗最大电休克，降低戊四氮及士的宁引起的惊厥，在3-6g/kd剂量范围内呈正相关的量效关系。石菖蒲挥发油能对抗苦味毒引起的兴奋作用，挥发油中的α-细辛醚[3]ip90-150mg/kg能对抗小鼠的电惊厥，140mg/kg则能完全对抗腹腔注射戊四氮、氯化锂-匹罗卡品[4]以及侧脑室注射乙酰胆碱、谷氨酸钠等引起的惊厥大发作。有研究报道[5]α-细辛醚能使戊四氮致癫痫幼鼠的2h强直-阵挛发作次数减少，幼鼠额叶皮质癫痫性波发生潜伏期延长，2h内异常放电频率下降，脑电波波幅下降。
2.2 益智作用
癫痫引起的脑损害包括脑形态结构改变、生理功能改变和对认知功能的影响。近年来，癫痫对认知功能的影响逐渐引起人们的重视。选择治疗癫痫的药物不仅要以纠正神经元的异常放电，同时也要以尽量保护认知功能不被损害为原则。杨立彬、李树蕾等人[6]观察了石菖蒲及α-细辛醚对戊四氮所致幼鼠反复惊厥后运动行为和记忆功能的影响。结果表明癫痫幼鼠的转体能力、悬吊能力、自主活动能力和空间记忆能力明显下降，与惊厥严重程度呈正相关。而石菖蒲和α-细辛醚治疗组幼鼠的运动行为和认知功能均有明显改善。
3 石菖蒲的作用机理
3.1 对脑组织的保护作用
3.1.1 对超氧化物岐化酶、脂质过氧化物、丙二醛的影响
超氧化物岐化酶(SOD)是存在于机体细胞内的一族金属酶，能催化O2产生岐化反应，是人体内O2的天然清除酶，在防御脂质过氧化物(LPO)产生方面具有重要作用。丙二醛(MDA)是脂质过氧化物分解的产物，具有很强的生物毒性，能引起细胞损伤，因此它的含量可以反映机体内脂质过氧化的程度，间接反映细胞损伤的程度。与其他组织相比，脑组织是耗氧量最高、代谢最旺盛的组织，对氧具有高度依赖性，含有丰富的易被氧化的不饱和脂肪酸，容易受到氧化损伤，且脑组织再生能力有限，因此，脑组织是最易受氧自由基氧化损伤的组织。癫痫所致的脑组织损伤中几乎都有SOD的降低，LPO、MDA水平的增高。研究发现石菖蒲挥发油和水溶性成分对士的宁[7]、青霉素、戊四氮[8]所致的癫痫模型均有良好的治疗作用，能使SOD活性明显升高，脑内LPO、MDA水平明显降低，提示石菖蒲可阻止过氧化物形成，从而起到对脑组织的保护作用。
3.1.2 对脑组织相关细胞因子分泌物的影响
IL-1是第一个被证明对脑有直接作用的细胞因子。大脑内的IL-1α和IL-1β之间的平衡对控制癫痫发作具有重要作用。在脑内主要以IL-1β的作用为主，它通过与其受体的结合，直接或间接通过调节神经元兴奋性、神经递质的释放等途径，参与癫痫的发生过程。而TNF-α则是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，与癫痫后脑组织的损伤密切相关，如TNF-α可以促进细胞凋亡的发生，刺激小胶质细胞合成多种细胞因子，使癫痫的脑损害效应放大。TNF-α还可增强IL-1对脑组织内皮细胞的损伤，使脑细胞脂质过氧化程度加强，造成膜损害，破坏血脑屏障，使癫痫症状加剧持续。任亮等[9]通过观察α-细辛醚对青霉素诱导大鼠癫痫的防治作用发现，α-细辛醚可使TNF-α和IL-1β的活性降至正常，表明α-细辛醚可能通过调节脑组织的相关因子，防止脑细胞的过度损伤，从而有效防止癫痫的发生和改善癫痫症状，并促使癫痫脑组织损伤后的修复。
3.1.3 对细胞凋亡基因表达的影响
Bcl-2和Bax是Bcl-2基因家族中与细胞凋亡关系密切的两个基因。低水平的Bcl-2广泛分布于发育中和成熟的大鼠脑中，Bcl-2表达的上调反映了一种保护神经元积极生存的机制。Bax广泛发布于神经元，不仅能和Bcl-2形成二聚体抑制细胞凋亡，而且其自身还能形成二聚体诱导凋亡。杨立彬[10]等通过探讨石菖蒲及其有效成分α-细辛醚对戊四氮所致癫痫幼鼠作用中发现中药石菖蒲及α-细辛醚则可能通过提高Bcl-2的表达，抑制癫痫诱导的神经元凋亡而起到治疗作用。
近年来，分子水平的研究发现，c-fos基因是中枢神经系统的表达产物，通过调节转录的作用使与癫痫发生有关的目标基因发生改变，进而造成癫痫病灶的形成。石菖蒲挥发油的主要成分可能通过降低c-fos基因的表达抑制癫痫的发生。[11]
3.1.4 对一氧化氮释放的影响
一氧化氮(NO)的正常合成和释放对于神经细胞的学习和记忆功能十分重要，过量NO合成和释放则参与脑损伤和癫痫发作的机制。癫痫神经元损害可能和中枢系统内的NO异常有关。NO具有神经元的信使物质作用，介导谷氨酸等兴奋性氨基酸的细胞毒性作用，高浓度的NO对细胞还有直接毒性作用。唐洪梅等研究表明石菖蒲挥发油和水溶性成分均能降低脑组织中NO的含量，减少NO的神经毒性，从而起到保护脑细胞的作用。
3.2 对神经递质释放的影响
癫痫发作与神经递质的改变有关，有研究证实，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸的过度合成、释放以及N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)兴奋性活性增高均与癫痫的发生、发展、维持密切相关。癫痫发作时兴奋性神经递质谷氨酸蓄积作用于NMDAR和离子通道，使突触过度兴奋，从而诱发癫痫发作。石菖蒲可能通过抑制海马区神经元谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸受体表达[12]，从而降低谷氨酸含量，升高γ-氨基丁酸(GABA)含量，调节癫痫大鼠脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的平衡[13]，从而发挥抑制癫痫发作的作用。
有研究表明[14]石菖蒲水煎液可降低小鼠脑内多巴胺(DA)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)和高香草酸(HVA)的含量，提示石菖蒲可能通过降低单胺类神经递质而起中枢镇静抗惊厥作用。而α-细辛醚150mg|kgip可使小鼠脑组织5-HT、5-HIAA及DA的含量升高，表明α-细辛醚大剂量对脑内单胺类递质有一定影响，推测这可能是石菖蒲益智作用的机理之一。
4 小 结
各项研究表明石菖蒲对多种类型癫痫均有一定的治疗效果，不仅能延长癫痫发作潜伏期，降低癫痫发作级别，还能有效逆转癫痫所致的学习记忆能力的降低，改善预后。然而，临床上约1/4癫痫患者为药物难治性癫痫，其中70%患者为颞叶癫痫，对该类型癫痫石菖蒲有无治疗作用尚未见报道。其次，近年来对癫痫发作时胞内信号转导通路的研究是一热点，石菖蒲对癫痫的治疗作用是否与信号转导通路的改变有关也未见报道。再次，石菖蒲对癫痫的治疗作用机制的研究还不够深入，还需要从超微结构水平上进一步研究。
参考文献
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