慢性阻塞性肺疾病的药物治疗进展

【关键词】 肺疾病；药物治疗；进展

在病理学上，COPD包括慢性支气管炎、阻塞性细支气管炎、肺气肿、肺血管疾病及系统性并发症［1］。COPD是以气道中巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞数量增多为特征的特殊炎症类型。对COPD患者治疗而言，发展新型药物是非常必要的，而且许多治疗靶点已被确认。

　　1 戒烟药物

　　目前认为，戒烟是唯一有效降低COPD进行性发展的措施。戒烟的主要问题是患者对尼古丁的成瘾性。最有效的戒烟治疗是给予抗抑郁药安非他酮（bupropion）缓释片（SR）（Zyban ，GlaxoSmithKline）［2］，在7周短程给药后，连续12月保持23%的停吸率［3］。应用尼古丁贴剂时，12个月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮缓释片使16%COPD吸烟者连续戒烟4～26周［4］。但在使用丁氨苯丙酮时应注意它的副作用，丁氨苯丙酮可导致头痛、失眠和情绪变化，大约有0.1%的患者可发生癫痫，多见于既往有癫痫病史者。新的辅助戒烟药物的开发很大程度依赖对尼古丁成瘾性的深入研究。目前国内外学者正在研究烟草的替代品，称之为“安全香烟”，这种“安全香烟”即能提供香烟气味和低尼古丁含量，同时又不含氧化剂和焦油。这种产品对帮助患者戒烟具有积极意义。

　　2 磷酸二酯酶4抑制剂

　　磷酸二酯酶（PDEs）具有调节细胞活性的作用。该酶的抑制剂可抑制炎症细胞并使平滑肌松弛［5］。目前PDEs有11个家族，但与COPD炎症最相关的是PDE4，因为它主要在巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞表达。西洛司特（cilomilast）的开发是基于PDE4能与低亲和力的咯利普兰（rolipram）结合位点相结合，以最大程度减轻PDE4抑制剂所致的毒副作用。西洛司特已被证实，在动物模型中具有明显抗炎作用。有研究表明，西洛司特治疗COPD患者12周，显示有较好的临床效果［6］。但样本量有限，仍缺乏大规模、双盲研究。罗氟司特（Roflumilast）对PDE4同工酶AD的非选择性方面可能优于西洛司特，它的临床效果在动物模型和人血细胞中得到证实。在对COPD患者6个月的研究中，罗氟司特有改善FEV1的作用［7］。由于PDE4抑制剂明显副作用，尤其是消化道反应所至恶心、呕吐，目前在临床上的使用受到限制。在今后此类药物的研发中，将可能针对同工酶亚型的选择性抑制剂研究，届时其临床的广泛使用可望突破其副作用的限制。

　　3 趋化因子拮抗剂

　　研究表明，某些趋化因子与单核细胞、中性粒细胞、和T淋巴细胞的趋化有关，在这些属于CXC趋化因子家族当中，具有典型代表性的是白细胞介素8（IL8）。国外文献研究表明，IL8在COPD患者的痰液中显著升高［8］。动物实验研究表明，人抗IL8的单克隆抗体均有阻断中性粒细胞的趋化作用。在临床实验中，抗IL8的单克隆抗体亦可阻断中性粒细胞向慢性支气管炎患者痰液的趋化作用。IL8特异的低亲和力的G蛋白偶联特异受体（CXCR1）活化中心粒细胞。高亲和力受体（CXCR2）可被IL8和CXC化学因子家族成员激活。目前，在国外一种有效的非肽类IL8抑制剂已经被开发［9］，并逐渐使用于临床。因此，CXCR2拮抗剂可能比CXCR1拮抗剂更有效，而且CXCR2在单核细胞中也被表达。由于此类药物缺乏大样本量的研究，加之价格昂贵，而且毒副作用、远期疗效均尚不明确，目前尚未在国内广泛使用。

　　4 新型支气管扩张剂

　　支气管扩张剂一类药物是目前治疗COPD的主要用药。此类药物的进展主要是研发长效支气管扩张剂。ViozanR（ARC68397AA）是一个β2肾上腺素受体和多巴胺D2受体的双重激动剂，一定量的多巴胺D2激动剂作用于气道感觉神经受体，抑制咳嗽和反射性黏液分泌。但是，由于此类药物反复使用导致耐受性问题，目前已被停用［10］。噻托溴铵（Tiotropium bromide），商品名叫思力华，抗胆碱能类药物。近年来逐渐被使用于临床，联合应用长效β2受体激动剂，是GOLD指南推荐为治疗Ⅱ～Ⅳ级COPD的一线药物。

　　5 肿瘤坏死因子α拮抗剂

　　有研究表明，在很多COPD患者的痰液中，肿瘤坏死因子α（TNFα），较普通人群有明显升高的趋势。对病情严重的COPD患者，升高的TNFα可导致患者骨骼肌过早凋亡，使患者呈重度消瘦状态。由于人的单克隆TNF抗体和可溶性TNF受体对一些慢性炎症性疾病如克隆病、风湿性关节炎有效，因此国外有学者认为TNF应该对治疗COPD有效［11］。由于TNF有诱发心衰和导致结核复发的可能，所以目前临床上治疗COPD患者时较少使用。很多文献表明，TNFα转化酶（TACE）对可溶性TNFα的释放是必须的，可能是一个更有吸引力的靶点，这促使我们寻找一些小分子的TACE抑制剂，其中某些同时也是基质金属蛋白酶抑制剂［12］。目前临床上使用的普通抗炎药物如磷酸二酯酶4抑制剂和p38抑制剂能有效的抑制TNFα表达。

　　6 吸入糖皮质激素

　　糖皮质激素在COPD急性加重期的治疗中，疗效是肯定的。国外文献报道，对COPD患者吸入皮质激素治疗3年，结果显示长期吸入糖皮质激素不会改变COPD的自然病程和阻止FEV1下降，但能改善患者健康状态和预防急性发作［13］。TRISTAN研究组发现联合吸入糖皮质激素（氟替卡松）和长效β2受体激动剂（沙美特罗）治疗COPD患者有广泛应用前景［14］。国外文献表明，吸入糖皮质激素对COPD患者痰液中的炎症标记物没有明显影响，也不能抑制活性氧诱导的嗜中性炎症。

　　7 白细胞介素10

　　基础研究表明，白细胞介素10（IL10）是一个具有广泛抗炎作用的细胞因子。IL10是由辅助性T淋巴细胞2（Th3）产生的细胞因子，也可由巨噬细胞/单核细胞、B细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞分泌。IL10的基本功能是抑制TH1细胞产生细胞因子及其活性。IL10为主要的抗炎性细胞因子，在其基因非表达调控序列中，含有激活蛋白－1（AP1）的结合位点。在 COPD患者诱导痰中，IL10浓度减少，可能为重症肺炎机制之一。近来的研究表明，IL10应用于其它慢性炎症性疾病的治疗当中如肠道炎症性疾病、风湿性疾病等，有确切疗效，但对血液系统有明显副作用［15］。因此，IL10具有治疗COPD的潜在作用。如果能研发IL10受体和信号传导通路的选择性激活剂，则将更具有广泛的临床使用前景。

　　8 白细胞三烯B4拮抗剂
　　
　　基础研究表明，白细胞三烯B4（LTB4）对中性粒细胞具有明显的趋化作用，它来源于肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，与IL8有协调作用。LTB4受体有两个亚型：LTB1受体和LTB2受体。前者主要表达在粒细胞和单核细胞，而后者主要表达在T细胞。LTB4拮抗剂（LY293111）可以抑制迟发反应中的中性粒细胞在气道的聚集，但是不能对抗致敏原诱发的哮喘反应［16］。目前选择性LTB4（LY293111）受体拮抗剂已逐渐使用于临床，更多的LTB4受体拮抗剂包括CP105696、SB201146等正在研发当中。相信不久的将来，此类药物在临床上将有更广发的选择。LTB4是由5′脂氧合酶合成，现在临床上已有多种有效的5′脂氧合酶抑制剂，比如齐留通，它主要是抑制半胱氨酰白细胞三烯类的合成。国外用于哮喘的治疗，但它存在显著的肝毒性，目前尚未证实对COPD有效。LTA4选择性抑制LTB4的合成，LTA4水解酶抑制剂已经逐渐用于临床。

　　9 黏附分子阻断剂
　　
　　COPD患者中性粒细胞的趋化作用，提示以黏附分子为靶向的治疗具有积极意义。细胞毒性T细胞、单核细胞、中性粒细胞依赖于黏附分子在这些细胞和肺支气管血管内皮细胞上的表达。目前，很多黏附分子能被药物抑制，如黏液酰路易士X的类食物、TBC1269、阻断选择素等。但是作为慢性疾病COPD的治疗措施还存在一些问题，因为上诉药物抑制中性粒细胞反应，可能会诱发或加重患者感染。

　　10 抗氧化剂
　　
　　在COPD患者急性加重期，氧化应急具有重要作用。所以推测抗氧化剂治疗可能对COPD有效。N乙酰半胱氨酸提供半胱氨酸，谷胱甘肽长生增多，在体内体外均有抗氧化作用。国外一项研究表明N乙酰半胱氨酸能减轻COPD的恶性程度，且具有统计学意义。更有效的抗氧化剂如稳定的谷胱甘肽化合物、超氧化物歧化酶类似物等，也正逐渐使用于临床。

　　11 蛋白酶抑制剂
　　
　　研究表明，在COPD患者中，水解弹性蛋白的蛋白酶和保护这种水解的抗蛋白酶之间存在明显的失衡。因此，通过抑制这些水解酶活性或提高抗蛋白水解酶的含量对治疗COPD具有积极意义，从理论上分析应该可以延缓COPD病情的发展。（1）中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是造成肺弹性组织分解的主要成分，而且也能有效刺激黏液的分泌，因此目前认为它是一个潜在的抑制靶点。NE的抑制剂如ONO5046等已被开发使用，它能抑制动物NE诱导的肺损伤，帮助病人度过急性加重期；（2）基质金属蛋白酶抑制剂（MMP）来源于上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，提示MMP抑制剂对COPD的治疗可能亦有效。目前研究表明，MMP的选择性抑制剂毒性较小，MMP9、MMP12现出在临床开发中。MMP9在COPD患者中肺泡巨噬细胞明显过度表达，表明选择性MMP9抑制剂可能对治疗肺气肿有效；（3）α1抗胰蛋白酶抑制剂（α1AT）的缺乏和肺气肿早期发病具有明确关联。有研究表明，吸入α1AT对COPD可能有效，且α1AT具有潜在抗炎作用，并且还可以降低气道的反应性。但是由于人血浆α1AT价格昂贵且只有少数国家能够提取，目前很难在国内临床上广泛开展使用；（4）丝氨酸蛋白酶抑制剂如弹力素，对肺内促弹性组织离解活动也有重要作用，在炎症刺激时对上皮细胞反应性具有合成作用。

　　12 黏液调节剂
　　
　　绝大部分的吸烟患者均有黏液分泌增多的情况，但并不一定会出现气道的阻塞。但是国外有研究表明，黏液的高分泌可能会加速FEV1的下降，而另外一项超过15年的研究表明GOLD分级0级时也并不意味着一定会发生气道阻塞。所以，研发抑制黏液高分泌类的药物有其矛盾的一面。既不能抑制黏液的正常分泌，也不能削弱黏液纤毛的清除功能。（1）介质和酶抑制剂 有文献报道，吸入环氧合酶抑制剂引哚美辛可以减少COPD患者黏液高分泌状态，但是环氧合酶的长期作用尚未得到证实；（2）速激肽拮抗剂明显抑制神经源性的粘液分泌，因而有可能作为烟雾所诱发的慢性支气管炎的黏液调节剂。目前速激肽拮抗剂如CP99994和SR140333正处在研发当中，可能有调节COPD黏液高分泌状态的作用；（3）大环内酯类抗生素在体外能抑制气道粘膜蛋白分泌，它这一特性与抗生素活性无关。其作用机制目前尚不明了。国外文献还报道，阿片和钾离子通道开放剂、MUC基因抑制剂等均可抑制气道黏液的分泌，但其作用机制及远期疗效仍缺乏大样本的研究。

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