【关键词】 三聚氰胺 肾结石 毒性 动物
在奶粉中掺入三聚氰胺导致婴儿肾结石，甚至死亡，此事件影响恶劣，打击了全国的食品工业。三聚氰胺在机体内不会发生任何类型的代谢变化，迅速经肾脏排泄出来。动物试验表明，三聚氰胺对于哺乳动物属于微毒、低毒类化学物质，长期饲喂可能造成生殖、泌尿系统的损害，膀胱、肾部出现结石，并可进一步诱发膀胱癌。本文结合国内外文献对此作一综述。
1 概 述
河北石家庄三鹿“毒奶粉”事件导致全国许多婴儿患上肾结石，甚至发生死亡病例，引起了全国和全世界的震惊。现已查明，石家庄三鹿集团的问题奶粉是在原奶收购过程中被不法分子加入了三聚氰胺所致。
三聚氰胺(Melamine)不是一种食品添加剂，不应该在奶粉里面存在，奶粉里面查出任何含量的三聚氰胺都是非法。三聚氰胺是一种重要的氮杂环有机化工原料， 目前是重要的尿素后加工产品。三聚氰胺简称三胺，学名三氨三嗪，别名蜜胺、氰尿酰胺、三聚氰酰胺。现在，检测蛋白质的方法都是通过检测里面的氮来推算蛋白质，一些不法分子为了牟取暴利，向奶粉中加入三聚氰胺，三聚氰胺里含氮，检测时表现出蛋白质含量增高。因此，加入三聚氰胺是为了掩盖食品原料质量方面的缺陷，是非法掺假，三聚氰胺起到了掺假的作用。
临床表现中的一项或多项如下症状：不明原因哭闹，排尿时尤甚，可伴呕吐；肉眼或镜下血尿；急性梗阻性肾衰竭，表现为少尿或无尿；尿中可排出结石，如男婴结石阻塞尿道可表现为尿痛、排尿困难；可有高血压、水肿、肾区叩击痛。
实验室检查：尿常规（肉眼或镜下血尿）、血生化、肝肾功能、尿钙/尿肌酐（一般正常）、尿红细胞形态（非肾小球源性血尿）、甲状旁腺激素测定（一般正常）。
影像学检查：首选泌尿系B超。必要时行腹部CT平扫和静脉尿路造影（无尿或肾衰时禁忌），有条件可进行肾核素扫描评价肾功能。
2 三聚氰胺在动物体内代谢
三聚氰胺在动物体内代谢属于不活泼代谢或惰性代谢，即在机体内不会发生任何类型的代谢变化，迅速的以原型或同系物形式经肾脏排泄出来。Mast等［1］通过经口给药方式一次性给予成年雄性Fisher344大鼠0.38mg14C标记的三聚氰胺，试验发现在给药后前24h内，给药剂量的90％通过尿液进行排泄；肾脏和膀胱中的含量远远高于血液中的含量，膀胱中含量最高；血浆和尿液中的消除半衰期为分别2.7h和3.0h。Baynes等［2］通过静注给药方式按6.13mg／kg的剂量一次性给予5头断奶仔猪三聚氰胺化合物，药代动力学试验结果表明属于一级吸收一室模型，血浆消除半衰期为4.04h，体清除率为0.11 L／(h·kg)，表观分布容积为0.61 L／kg，结果提示三聚氰胺很容易经肾脏进行排泄，不可能出现明显的组织结合现象。
3 三聚氰胺的毒理分析
三聚氰胺对于哺乳动物属于微毒、低毒类化学物质。给小鼠按160mg／kg体重注射三聚氰胺，注射6～12 h后，小鼠全部死亡，肝脏中的酶活性几乎是注射40 mg／kg三聚氰胺小鼠的2倍。试验小鼠注射2．5～40 mg／kg的三聚氰胺，3周后没有发现死亡，在试验期最后48h内，测定血液生化指标，结果表明没有肾损伤，但是在最大剂量时血清中的酶活性提高了，揭示存在肝脏损伤。从组织病理学上讲，注射三聚氰胺的剂量达到10 mg／kg时对小鼠肝脏没有损伤，但是当剂量达到40 mg／kg时，将会造成肝坏死(Neerman等，2004)；Brown(2007)研究结果发现，16只试验小鼠饮食三聚氰胺后都有尿毒症的现象产生，包括厌食、呕吐、昏睡、多尿、氮血症和高磷酸盐血症。在这16只小鼠中，均发现尿道末端管状损害，同时在其尿道末端管或集尿管中出现带有条纹的独特结晶体，并且还在所有发生肾衰竭小鼠的肾组织中均能发现三聚氰胺和三聚氰酸［3］。
小鼠经口给予三聚氰胺的半数致死量(LD50)为4.55，大鼠经口LD50为3.16g/Kg。小鼠拌料口服13周的无不良反应剂量(NOAEL)为1600mg/(kg.d)，大鼠拌料口服14d、28 d、13周的NOAEL分别为417、240、63 mg/(kg·d) ［4］。大鼠连续2 h吸人粉尘200 mg／m3，未见中毒症状。大鼠吸入80～100 mg／m3，2次／天，6次／周，连续4个月以上，出现体重增加迟滞，中枢神经系统及肾功能紊乱等，长时间反复接触可对肾脏造成损伤，对眼及皮肤无刺激作用［5］。
林祥梅等［6］在实验中，将三聚氰胺量用研钵研磨后加蒸馏水到所要求的浓度。选择健康小鼠，采用灌胃方式从低剂量给药，每组6只小鼠(雌雄各半)，观察48 h。小鼠死亡后剖解观察。最高剂量组给药后9h，小鼠开始出现不安，呼吸急促，随后在几十分钟内死亡。其他剂量组小鼠仅见精神不振，反应迟钝，闭眼伏卧，不食等症状，随后在24～48h出现个别死亡。灌胃死亡的小鼠输尿管中均有大量晶体蓄积，部分小鼠肾脏被膜有一层晶体。其他脏器未见有明显的变化。三聚氰胺的全部不致死的最大剂量大于5000mg／kg。猫在饲喂三聚氰胺30d后，肾脏中可见淋巴细胞浸润，肾小管管腔中出现晶体。
三聚氰胺的亚慢性毒性试验结果显示，实验组和对照组血常规检测正常，实验组的血清BUN和CRE升高，且在第23d，这两项指标超过正常范围，而血清尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)两项指标的升高在临床上提示实验动物存在肾衰竭的可能。并且动物饲喂三聚氰胺后肾脏肾小管中出现了晶体。由此推断三聚氰胺长期饲喂可能引起肾衰竭。
4 三聚氰胺的致癌作用
动物长期摄入三聚氰胺会造成生殖、泌尿系统的损害，膀胱、肾部出现结石，并可进一步诱发膀胱癌。Okumura等［7］连续36周给F344雄性大鼠饲喂不同含量的三聚氰胺饲料，发现饲喂1％和3％三聚氰胺组大鼠的膀胱癌发生率分别为5％和79％ ，乳头状肿瘤的发生率为5％和63％；饲喂含3％三聚氰胺饲料能导致F344鼠的膀胱结石形成，并且能诱发膀胱肿瘤和输尿管肿瘤，随着膀胱结石发生率的增加，雄鼠膀胱肿瘤发病率也呈增加趋势。
Ogasawara等［8］给F344／DuCrj鼠饲喂含1％三聚氰胺36周发现膀胱过渡型细胞癌和乳头状癌的发病率分别为21％和42％，饲喂含3％三聚氰胺组的发病率分别为90％和55％。给药后可引起结石的生成，结石主要成分为含量1：1的三聚氰胺和尿酸；进一步研究发现小鼠泌尿道增生性病变应归因于结石的刺激，而不是三聚氰胺和膀胱上皮细胞之间的相互作用引起的。
5 小 结
三聚氰胺最主要的用途是作为生产三聚氰胺－甲醛树脂（MF）的有机化工原料。三聚氰胺及其在体内形成的盐类微溶于水，在体内主要是通过肾脏排泄，在排泄过程中因为它微溶于水，容易在尿道、肾小管里沉淀，导致结石，这种结石的物理性状特点是比较松散，一捏就可以捏碎。
三聚氰胺在体内主要通过肾脏排泄，在体内毒作用靶器官为泌尿系统。所谓泌尿系统主要指的是输尿管、膀胱、尿道而不是输精管。输精管不属于泌尿系统，属于生殖系统。所以，三聚氰胺所造成的结石只可能在泌尿系统，不会跑到生殖系统的输精管里面。
在治疗方面，目前尚无针对三聚氰胺毒性作用的特效解毒剂，临床上主要依靠对症支持治疗，必要时可以考虑外科手术干预，解除患儿肾功能长期损害的风险。早期诊断、早期治疗，是使患儿早日康复的关键。
参考文献
［１］Mast R W，Jefcoat A R，Sadler B M，et al．Metabolism，Disposition and Excretion of［14C］Melamine in Male Fisher 344 Rats［J］．Food Chem Toxieol，1983，21(6)：807～810．
［2］Baynes R E，Smith G，Mason S E，et al．Pharmaeokineties of Melamine in Pigs Following Intravenous Administration［J］．Food Chem Toxicol，2008，46(3)：1196～1200．
［3］刘庆生，王加启.三聚氰胺在动物体内的毒性研究进展［J］.中国畜牧兽医，2008，35(10):5～6.
［4］U．S Food and Drug Administration．Interim Melamine and Ana1ogues Safety／Risk Assessment［DB／OL］(20071026)．httD：／／www．cfsan．fda．gov／～dms／melamra．htm．
［5］江泉观，纪云晶，常元勋．环境化学毒物防治手册［M］．北京
：化学工业出版社，2004.937．
［6］林祥梅，王建峰，贾广乐，等. 三聚氰胺的毒性研究［J］.毒理学，2008，22（3）:216～218.
［7］Okumura M，Hasegawa R，Shirai T，et al．Relationship Between Calculus Formation and Carcinogenesis in the Urinary Bladder of Rats Administered the Non genotoxie Agents Thymine or Melamine［J］．Carcinogenesis，1992，13(6)：1043～1045．
［8］Ogasawara H，Imaida K，Ishiwata H，et al．Urinary Bladder Carcinogenesis Induced By Melamine in F344 Male Rats：Correlation Between Carcinogenieity and Urolith Formation［J］．Carcinogenesis，1995，16(11)：2773～2777．