【关键词】 癫痫；神经电刺激；治疗
随着经典抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs）的合理应用以及新药的不断出现，多数癫痫发作能够较好地得到控制，但仍有约30%的癫痫患者对各种AEDs均不敏感［1］，而且约有50%的接受药物治疗的癫痫患者，出现明显的药物副作用，而影响其生活质量。在药物难治性癫痫患者中，仅有大约50%的患者存在切除癫痫灶的手术指征。因而，自1954年Penfield && Jasper 首次描述皮层电刺激能减少癫痫发作之后，各国的学者们积极寻求改变癫痫患者皮层兴奋性的治疗方法，如硬膜下小脑刺激术、致痫灶皮层电刺激术(Electric cortical stimulation，ECS)、脑深部电刺激术（Deep brain stimulation，DBS）和经颅重复磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）等中枢神经刺激技术，以及迷走神经刺激术（Vagal nerve stimulation，VNS）、三叉神经刺激术（Trigeminal nerve stimulation，TNS）等外周神经刺激技术，以求控制癫痫发作。随着神经电生理、微电子技术和计算机技术的迅速发展，上述电磁刺激方法在控制癫痫发作方面取得了令人鼓舞的进展。本文着重对ECS、DBS的基础研究与临床应用进展作一介绍。
1 皮层电刺激
1.1 皮层电刺激控制癫痫发作的神经生理机制 以往的某些研究表明，癫痫患者的皮层兴奋和抑制功能处于失衡状态［2］。Weiss 等将1Hz、5-15μA 低强度的直流电作用于大鼠杏仁核的电点燃模型，每天刺激15分钟，连续两周，发现其痫样放电的阈值显著增高，对痫性放电起到抑制作用，且此作用是可逆性的，但电刺激本身并未引起神经元的病理性改变，这种作用被称为“熄灭效应”（Quenching effect），确切的作用机制尚不清楚［3］。低频电刺激皮层导致其兴奋性降低的机制，目前可能的解释是长时程抑制（Long-term depression，LTD）和GABA(γ-aminobutyric acid)受体介导的抑制机制。Dudek等对大鼠海马切片的CA1区锥体细胞，给予0.5-50Hz的电刺激后，出现刺激频率依赖性的突触效率的修饰，低频刺激时，出现N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的活化，导致细胞内钙浓度的升高，引起兴奋性突触后电位的长时程抑制现象，且停止电刺激后1小时仍未见恢复的迹象;而高频刺激(50Hz)时，出现GABA(γ-aminobutyric acid)受体介导的抑制机制［4］。
1.2 皮层电刺激治疗癫痫的临床研究 Yamamoto等对一例31岁男性的难治性颞叶内侧癫痫患者术前致痫灶定位时，在左侧颞叶埋置硬膜下电极，在相应的致痫灶皮层给予频率0.9Hz、脉宽0.3ms、强度分别为0.5/2.0/7.5 mA ，持续250秒的电刺激，发现低频低强度(0.5mA)刺激时，患者发作间期的棘波发放次数明显减少；而在低频较高强度(2mA和7.5mA)的刺激时，诱发出平常发作时的胃气上升感，同时皮质脑电图显示后放电出现。提示低频低强度电刺激可能对痫性电活动起到抑制作用［5］。
Kinoshita 等在对一名19岁的女性难治性癫痫患者做术前评估，埋置硬膜下电极后，分别用频率50Hz、强度1～7mA、脉宽0.3ms、持续5秒和频率0.9Hz、持续15分种的方波交流电，直接刺激癫痫灶及其远隔部位时，结果发现用50Hz和0.9Hz电流刺激癫痫灶时，临床发作间期棘波发放均有减少；而且用50Hz电流刺激时，脑电快活动亦明显减少，提示低频和高频电刺激均对人类大脑皮层产生抑制效应。但这种抑制效应，是在高频电刺激后立即出现脑电棘波发放的显著减弱，停止刺激后仍能持续约10～20分钟；而在低频刺激时，刺激停止后约10分钟，才能出现棘波发放的轻度抑制，该结果进一步提示，低频和高频电刺激可能有着不同的作用机制［6］。有研究证实，低频电刺激人类的颞叶脑片，能诱导出长时程抑制作用，高频电刺激大脑皮层引起痫性活动的抑制可能与GABA能介导的机制有关。
Velasco等应用频率130Hz、脉宽0.45ms、强度0.2～0.4 mA的双相电脉冲刺激颞叶癫痫患者的海马皮层，每天刺激持续23小时，连续2～3周，结果显示能显著减少患者的癫痫发作［7］。
总之，随着癫痫术前评估中颅内电极埋置的广泛应用，皮层电刺激的临床研究将越来越深入，目前的临床研究结果令人鼓舞。但要精确埋置皮层电刺激的刺激电极需要首先明确癫痫灶的定位，这在无病损灶癫痫、多灶性癫痫和致痫灶范围较大的患者中，无疑是较为困难的。尽管如此，我们依然有理由相信，对癫痫灶皮层的直接电刺激技术，可能是一个非常有潜力的癫痫治疗方法。
2 脑深部电刺激(Deep brain stimulation，DBS)
脑深部电刺激是一种通过在脑深部结构的特定核团埋置微电极（四触点电极），通常在锁骨区皮下埋置电脉冲发生器与刺激电极相连，可根据所选择的触点和触点所处的状态，通过外部控制器调节刺激强度、脉宽和频率等刺激参数，发放电刺激脉冲以抑制患者的痫性电活动，从而达到控制癫痫发作的目的。
2.1 脑深部电刺激的基础研究和作用机制 Vélisek 等对幼年大鼠的研究发现，通过埋置双极刺激电极，低频刺激杏仁核时，能提高癫痫发作和后放电的阈值，从而对癫痫样活动产生抑制效应，而且这种效应在停止刺激后仍能持续数日至数月［8］。
López-Meraz 等在杏仁核电点燃的大鼠模型中，用已成功点燃癫痫发作的同一电极，在右侧杏仁核给予频率1Hz、强度100～400uA、脉宽0.1ms、持续15分钟的电刺激，能避免大鼠的全面性发作出现，而且也能改变癫痫大鼠模型的非特定脑区的不同受体（苯二氮卓受体和μ受体）活性水平，但不能阻断电点燃大鼠模型的部分性发作的诱导过程。另外，一个有趣的发现是低频重复电刺激能使正常大鼠的刺激同侧的感觉运动区和颞叶皮层、对侧海马CA1区以及双侧齿状回等部位结合μ受体的数量轻度减少，而上述结构与癫痫样活动的启动和扩散密切相关，低频电刺激诱导这些区域结合μ受体数量的减少以及苯二氮卓受体活性水平的下降，抑制了癫痫样活动的发生和扩散。该研究表明，低频电刺激的抗癫痫效应也可能涉及γ-氨基丁酸-苯二氮卓受体系统和内源性阿片肽能系统的活化［9］，但尚需进一步研究。
以往的动物实验表明，高频刺激（130Hz）丘脑底核产生的抗癫痫效应，主要与以下几方面的机制有关：高频电刺激对丘脑底核有直接抑制作用；癫痫黑质控制系统是其关键的作用位点；丘脑-皮层-丘脑底核环路的逆向活化，导致皮层抑制性中间神经元的逆向活化，可能是降低皮层兴奋性和发作易感性的一个机制；还有核团周围神经轴突的兴奋也可能参与抗癫痫效应的作用机制［10］。
Mirski等研究表明，只有高频电刺激（而非低频刺激）乳头体核（Mammillary nuclei，MN）时，后者经乳头体丘脑束投射至丘脑前核，能提高戊四氮点燃大鼠模型的发作阈值，干扰动物模型癫痫发作时大脑皮层的同步性高波幅放电，而且直接高频刺激丘脑前核时，也能提高大鼠戊四氮点燃模型的癫痫发作阈值［11］。
在人类，由于基底节-丘脑-皮层之间神经环路的复杂性，DBS治疗癫痫的作用机制尚未明确。多数的假设是建立在基底节皮层之间的环路上，动物试验表明在皮层下存在癫痫黑质控制系统（Nigral control of epilepsy system，NCES），其中黑质网状部（SNpr）是控制网络中的关键位点，能影响皮层兴奋性，抑制惊厥性和非惊厥性全面性发作。癫痫黑质控制系统涉及的环路，包括直接通路和间接通路，前者由皮层经纹状体直接到达苍白球内侧部（Gpi）和黑质网状部（SNpr）然后经丘脑回到皮层，后者是皮层的兴奋依次通过纹状体、苍白球外侧部(Gpe)和丘脑底核(STN) 到达Gpi 和SNpr，然后经丘脑和中脑背侧抑痫区(Dorsal midbrain anticonvulsant zone，DMAZ)返回至皮层。在癫痫患者中，直接通路上的黑质网状部、纹状体黑质释放γ-氨基丁酸减少，对皮层抑制作用减弱；间接通路（苍白球、丘脑底核）参与调节SNpr细胞体的活动，而丘脑底核释放兴奋性氨基酸（NMDA）作用于SNpr，增强了后者对DMAZ的抑制作用［12］。总之，脑深部电刺激治疗癫痫的作用机制可能是，高频电刺激基底节区，抑制被兴奋的核团以及抑制丘脑底核神经元，进而引起癫痫黑质控制系统(NCES)的活化，从而对某些类型的癫痫发作产生抑制作用；而且还能兴奋神经轴突的电活动使皮层-丘脑底核通路逆向活化，降低皮层的兴奋性，从而产生抗癫痫作用。
2.2 脑深部电刺激治疗癫痫的临床研究 颅内植入电刺激器，直接刺激中枢神经系统的临床治疗试验源于1973年Cooper首先应用小脑刺激术控制癫痫发作，之后相继出现了高频电刺激脑深部核团或其它脑深部结构的临床研究，并探索了其治疗效果。
2.2.1 丘脑前核电刺激 Molna等将DBS刺激器植入3例癫痫患者的双侧丘脑前核，给予频率100Hz、脉宽90μs的高频电刺激，分别在刺激器关闭、持续性刺激、周期性刺激三种开启状态下，应用经颅磁刺激测定各位患者的静息运动阈值(Rest Motor Threhold，RMT)、活动运动阈值(Active Motor Threshold，AMT)、静息期(Silent Period，SP)以及反映皮层兴奋性的短刺激间隔（Short interstimulus interval，SISI）的皮层内抑制效应(Intracortical inhibition，ICI)、皮层内易化效应(Intracortical facilitation，ICF)和长刺激间隔(Long interstimulus interval，LISI)的皮层内抑制效应等指标，并在同期测定9名健康对照者的相应指标；结果发现，所有癫痫患者的发作频率均降低，而且在持续性和周期性刺激两种状态下，短刺激间隔的皮层内抑制效应显著增强，而且患者组的静息皮层内易化效应减弱，静息状态的长刺激间隔的皮层内抑制效应（ISI 200ms）、运动阈值均升高以及皮层静息期均延长。提示丘脑前核DBS能改变运动皮层环路的电活动，这与某些抗癫痫药物的作用相似［13］。
Hodaie等在5例难治性癫痫患者双侧丘脑前核中植入刺激电极，予以慢性刺激，随访15个月，结果发现癫痫发作频度减少54%，但他们也提出这种效果可能会因植入电极造成的核团微损伤产生的或者安慰剂效应干扰了研究结果［14］。需要进一步的对照研究去澄清。
2.2.2 丘脑中央中核（Centromedian thalamic nucleus）电刺激 Velasco等应用6Hz阈值水平的电流，刺激单侧丘脑中央中核，能在大脑皮层记录到脑电募集反应，而60Hz的电刺激使大脑皮层的内在电活动去同步化。进一步研究发现，应用间歇性高频(60Hz)的电刺激难治性癫痫患者的双侧丘脑中央中核，发现患者的全面强直-阵挛发作和不典型失神发作明显减少，同时发作间期的痫性放电频度也明显减低，但在颞叶癫痫的复杂部分性发作和Lennox-Gastaut 综合征的患者中未取得满意的疗效［15］。
2.2.3 丘脑底核（Subthalamic nucleus，STN）电刺激 丘脑底核的高频电刺激对癫痫发作抑制效应的程度与研究入组患者的癫痫发作类型和所采用的刺激参数密切相关。
Loddenkemper等观察一例患有Lennox-Gastaut 综合征的14岁病人，该患者存在肌阵挛发作、全身强直阵挛发作和不典型失神发作，脑电出现全导慢棘慢波，平均每周发作超过100次，先后服用9种抗癫痫药物无效，在双侧丘脑底核植入刺激器后给予130Hz刺激，结果发现其全面性强直-阵挛发作完全停止，肌阵挛发作和不典型失神发作减少75%，随访一年仍有改善作用，疗效的维持受刺激参数的周期性变动的影响［16］。
Benabid 在一例左侧中央-顶区皮层发育不良的5岁难治性癫痫患者中，左侧丘脑底核植入电极行高频电刺激，随访30个月，结果显示与术前4个月相比，刺激期间其发作频率和发作严重程度明显减少，同时由于发作的减少使患者的认知功能也有所改善。而且这种效应可能与发作的形式也有关系：白天的运动性发作减少83%，夜间发作仅减少58.1%，且与脑电图记录的痫样放电情况相吻合［17］。
Chabardes 研究了5例癫痫患者的STN-DBS的疗效，其中3例发作频率减少了67-80%，特别是对中央区癫痫发作的控制尤为显著，一例严重的肌阵挛发作（Dravet 综合征）的患者对刺激也有轻微的反应［18］。
2.2.4 其它深部结构 有人对尾状核、下丘脑后核、乳头体核、基底节、黑质、蓝斑等结构进行了电刺激。在动物试验和初步的临床研究中，探索了电刺激不同靶点对不同癫痫发作类型的控制效果［19］。
2.2.5 不良反应 主要可能出现的不良反应有颅内感染，创口局部的皮肤坏死，颅内出血，轻度面肌痉挛，肢体末梢麻木感，后两者可以通过调整刺激参数来减轻和消除。另外，以植入DBS刺激器的患者应避免接受心脏电复律或射频消融术，以免对患者造成脑损伤。目前尚无DBS本身引起癫痫发作的证据。前述急性并发症的出现率不超过2%，死亡率更低，而且这些并发症的出现均与影像学定位不准，手术经验差而增加了微电极进入脑内的次数和延长了操作时间有关［19］。
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