【关键词】 放射疗法，适形；肝肿瘤
原发性肝癌是全球第六大常见肿瘤，每年有大约626 000人被诊断为原发性肝癌；同时，它在肿瘤相关的死亡中也居第三位，每年大约598 000人因患此病而死亡［1］。在早期肝癌的治疗中，外科手术被认为是目前首选的治疗方法，但临床上中晚期肝癌占大多数，病人已失去手术机会。 因此非手术治疗在肝癌的治疗中占有越来越重要的地位，三维适形放射治疗(3DCRT)是近年发展起来的一种新精确放疗术，应用这种技术，在肿瘤得到较高剂量照射的同时，可以有效地保护周围正常组织。本文就3DCRT治疗肝癌研究进展做一综述。
1 肝细胞癌属于放射敏感肿瘤
肝细胞癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌，主要是基于实验研究与临床观察的结果。
1.1 实验结果 在放射生物学上，Zeng等引用L-Q模式，通过集落细胞生存曲线，得出肝细胞癌的α/β比值为11.2Gy，这一数值相当于低分化鳞癌［2］。
1.2 临床试验 自有三维适形放射治疗，就可以将肝癌的放疗剂量提高到70Gy或更高，Lawrence报道，放疗剂量达到70Gy，可以使直径大于10cm的肝内肿瘤达到完全缓解，Zeng等在临床上也观察到，放疗剂量达到50～60Gy之间，肿瘤有效率达到76％［3］。肝细胞肝癌淋巴结转移放疗54Gy就可以达到90％以上部分或完全缓解，如达到60Gy，则基本上达到完全缓解［4］。因此，肝细胞肝癌的放射敏感性与低分化鳞癌(如鼻咽癌)相似。
1.3 肝细胞癌与低分化鳞癌对射线敏感性的差别 低分化鳞癌经过6～7周的放疗后，肿瘤大部分缩小，而肝细胞癌大部分不缩小，需要放疗结束后2～3个月才明显缩小或消失。出现这样的变化是因为肝细胞癌受射线的损伤，会明显出现G2期阻滞［5］，即细胞不进入分裂周期，肿瘤细胞也不因分裂导致分裂性死亡。
2 肝癌放疗的适应证
一般情况较好，能耐受放射反应，没有严重的肝损害和肝硬化，无黄疸、腹水、远处转移的患者可行高姑息或根治性放射治疗；若黄疸、腹水是由肿瘤压迫肝门区引起，只要患者的其他情况尚好，也可放射治疗；原发性肝癌伴有肝硬化，肝脏代偿能力可，可行姑息性放疗；代偿能力差，不宜行全肝照射，但可行局部照射；弥漫型肝癌不宜行放射治疗；下腔静脉癌栓的放疗应谨慎，因放疗可能会增加癌栓脱落的机会；门脉癌栓可以放疗，且放疗效果好［6］。总之，只要不是禁忌症（即肝功能为Child-PughC的患者），不适宜接受放疗外，就应该考虑包括放疗在内的综合治疗。
3 肝癌3DCRT的临床应用
放射治疗在肝癌治疗中已有较长的历史，在CT模拟和3DCRT出现之前，肝癌的外照射经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射和局部超分割照射治疗，但临床效果均不满意，主要原因为肝脏耐受量限制和常规模拟对肝癌局部定位的准确性差，而肿瘤剂量是影响肝癌疗效的主要因素［7］。然而，放疗技术正在不断提高。告别了传统方形野，三维立体适形放疗(3D-conformal radiotherapy，3DCRT)是肿瘤放疗技术上的重大革新，融合了放射治疗、医学影像和计算机技术，可使得放射野在形态上与目标肿瘤组织外形保持高度的相似，可使放射高剂量区的立体分布和肿瘤的立体形态基本一致，在肝癌接受高剂量照射的同时显著减少正常肝组织和周边正常器官的受照剂量，从而有可能提高肿瘤的局控率和患者的生存率，明显降低放射性肝损伤的发生率［8］，同时改变了肝癌放疗的传统观念，使放疗在肝癌治疗中的地位日益提高。Robertson等［9］报道了一组3DCRT剂量&>70Gy的患者，中位生存期为17个月，与手术疗效相似。中晚期肝癌患者常合并门静脉癌栓，易导致肝内播散和远处转移，预后较差。大部分文献报道肝癌伴门脉癌栓或下腔静脉癌栓，不治疗者生存期&<4个月。对肝癌伴门脉癌栓或下腔静脉癌栓患者进行手术取栓颇为艰难，如果门脉主干完全阻塞，侧枝循环又尚未形成，则是TACE的禁忌证。因此，近年来有人尝试对门脉或下腔静脉癌栓患者进行外放疗，并取得了一定的疗效［10］ 。朱小东等［11］用大分割3DCRT治疗伴门脉癌栓的原发性肝癌34例，总有效率76%，1、2、3年生存率分别为36％、19％、13％，其中位生存期高达8.4个月。Kim等［12］评价59例肝癌合并门脉癌栓应用3DCRT治疗的患者也取得了较好的疗效。因此，3DCRT对伴有门脉或下腔静脉癌栓的患者来说有一定的疗效。总之，3DCRT对肝癌有较好的疗效，可提高患者的局部控制率、生存率和生存质量。
4 肝癌3DCRT的照射剂量和肝脏耐受剂量
肝脏属于晚反应组织，又是典型的“并型”器官，它由不同的功能单元以“并列”方式构成，有着显著的剂量体积效应，其放射耐受量与照射体积、剂量和肝脏的功能状态密切相关。研究表明全肝、1／3～2／3肝、1／3肝可耐受剂量分别为30Gy／3～4w、48～52.8Gy／3～4w、66～72.6Gy／4～5w，全肝照射&>40Gy时会使75%的患者出现肝功能不全［13］。如果病人同时接受化疗，则全肝仅能接受20～25Gy的照射剂量［14］。3DCRT的临床应用，使肝癌放疗的疗效得以提高，但是放射性肝病(RILD)作为主要并发症之一，成为影响肝癌3DCRT放射耐受量的主要因素，它的发生与否与肝脏所接受照射的体积、剂量及肝脏的功能状态等密切有关［15-17］。为了更好地预测和干预RILD的发生，目前国内外学者都在进行相关的研究。Dawson的研究结果认为正常肝平均剂量30Gy可能是引起RILD的阚值［17］。Liang等［18］通过DVH资料和Lyman模型进行肝癌大分割3DCRT有关RILD和肝脏耐受剂量的研究后，认为对于Child- PughA级的原发性肝癌患者，正常肝组织平均剂量23Gy是一个较理想的RILD预测指标。
5 肝癌3DCRT的剂量分割及放射野的布局
关于肝癌3DCRT的剂量分割问题，目前放疗界有很大的争论。肝脏属晚反应组织，提高分割剂量对晚反应组织的影响较大，但同时肝脏又有着显著的容积效应，有再生能力，其损伤与照射体积关系最为密切。肝癌的放射治疗究竟用低分割好，还是常规分割好 根据肿瘤放射生物学原则，肿瘤放射治疗采用何种分割方式应主要取决于肿瘤组织的α/β值，如果肿瘤组织的α/β较高，说明肿瘤细胞增殖较快，则针对这种肿瘤的放疗应选用较小的分割剂量；如果肿瘤组织的α/β值较低，说明这种肿瘤细胞增殖较慢，则应选用较大的分割剂量，这已成为肿瘤放疗一个较为公认的观点。肝细胞癌的α/β值大于11Gy［3］，而正常肝细胞的α/β值为1～2Gy［19］。如果用L-Q模式BED=nd［1+d/ (α/β)］，将6Gy／次×9次的大分割转化为常规分割剂量，即可计算出，当α/β值介于1～2Gy时(正常肝组织)，其受照射的剂量相当于常规分割剂量的108～126Gy，而α/β值介于12～16Gy(相当于肝细胞癌)时，肿瘤组织受放射的量仅66～69.4Gy，也就是大分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤，接受适形放疗的RILD发生率高于非适形放疗，认为肝细胞癌不适宜接受大分割放疗。因此，国内外放疗学者较多使用常规分割照射方法治疗原发性肝癌。
肝癌放疗野的设计很重要，一个原则就是放射野设计必须考虑留有正常肝组织不受到照射，要充分利用正常肝组织具有很强的再生能力［20］。为何多射野的适形放疗会导致放射性肝炎发生率高这是因为适形放疗采取多放射野以求靶区剂量均匀，结果正常肝组织普遍受到剂量不等的放射，肝细胞再增生能力受影响，而普通放射治疗的设野简单，留有正常肝组织在放射野外，得以代偿性增生。
6 肝癌3DCRT的毒副反应
3DCRT技术由于具有定位准确、肿瘤边缘剂量梯度大、靶区的高度适形性等特点，在提高了靶区剂量的同时，降低了周围正常组织的受照剂量，也就降低了并发症的发生率。肝癌3DCRT的毒副反应主要体现在胃肠道和肝脏损伤方面，临床上较重反应主要有放射性肝损伤、肝功能损害及消化道出血。放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)是肝癌放射治疗的主要并发症。射线可损伤肝脏的血管血窦内皮细胞，使之脱落、死亡，随后纤维素及胶原沉着，阻塞管腔而致肝内血液循环紊乱，最终导致肝脏损伤。潜伏期2～6个月，主要表现为短期内肝脏增大、大量腹水、黄疸等．生化检查有转氨酶及碱性磷酸酶升高和清蛋白降低，CT或MRI可见与射野形状一致的低密度区，边界清楚，保肝、支持和对症处理可延缓RILD的进展，严重者会导致患者死亡。Cheng等［21］研究了3DCR T对肝功能的影响，68例患者中，有慢性病毒性肝炎病史者50例。肝功能Child A级53例，Child B级13例，52例患者治疗1个月后曾行TACE治疗，放疗剂量为(50.2±5.9)Gy／5～6周。4个月后，12例患者发生RILD，其中6例死亡。多因素分析表明，患者个体差异、肿瘤体积、正常肝脏体积、&>30 Gy等剂量线包绕的正常肝体积百分比(V30)、50%等剂量线体积百分比与RILD的发生无关，而肝脏平均剂量(MHD)&>25Gy者较&<20Gy者发生率明显提高，其发生概率表达式为：P=1/［1+ e-（0.12×MHD-4.29）］。可见，进一步提高定位和治疗的精确度，减少正常组织所受的照射剂量，可降低RILD的发生。消化道出血多由食管、胃底静脉曲张破裂所致，有严重肝硬化的肝癌患者，或有门脉主干癌栓，常可在疗程中或疗程结束后出现，尤其是对左叶肝癌患者行大分割3DCRT，容易发生。应严格掌握放疗适应证，放疗过程中注意检测血象、大便潜血等指标，适当给予黏膜保护药物，发现有消化道出血时应立即停止放疗，并予以相应处理。
7 肝内肿瘤放疗与TACE的联合治疗
TACE治疗肝癌的主要机制是通过栓塞剂(如碘油等)来栓塞肿瘤的血管，使其血液供应障碍，引起肿瘤缺血、缺氧而坏死．由于肝癌95％血供来自动脉，其余来自门静脉，故对不能手术切除的肝内肿瘤，只要是动脉血供丰富，又不存在门静脉完全阻塞，或是阻塞但侧枝循环已形成，均需要进行肝动脉碘油栓塞化疗。可是，这种治疗对绝大部分患者而言，只是姑息治疗，因为肝癌的血供还有来自门静脉。外放疗可以和介入结合，互补优缺点，分析其原因可能有四个好处：(1)减少( Reduction)肿瘤负荷，从而减少放疗剂量；(2)治疗与发现(Revelation)肝内小病灶，使得放疗能局限在肝内大的肿瘤，减少正常肝组织受照射的体积；(3)碘油的沉积，有利于在模拟机下定位和验证( Re-verification);(4)碘油阻断动脉血供，乏氧细胞死亡或肿瘤体积缩小，原乏氧细胞得到再氧供(Re-oxygenation)，类似抗肿瘤血管生成的效果，可能使肿瘤细胞对射线更加敏感；称为肝癌放疗的四个“R”［22］。因此认为，肝动脉栓塞化疗加3DCRT是一种比较好的综合治疗的组配方法。
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