作者：叶敏，陶枫，徐隽斐，顾逸梦，姚政，陆灏，沈远东
【摘要】 目的 初步建立针对早期2型糖尿病患者的中西医联合强化治疗方案，得到该方案的2型糖尿病缓解率，并探讨各因素与缓解率的相关性；同时，进一步探讨中药健脾清化方在保护胰岛β细胞功能、提高缓解率方面的作用。方法 观察47例早期2型糖尿病患者接受短期中药联合胰岛素泵强化治疗后的缓解率，采用logistic回归分析及组间对照分析各因素与缓解率的相关性，比较缓解组中强化结束时与随访时的胰岛β细胞功能及中药在诱导缓解率方面的影响。结果 强化治疗(11.8±2.5)d后，影响缓解率的主要因素为体重指数(P＝0.044)及达标总天数与总强化天数的比值(P＝0.00)；强化结束时、1个月、随访期(平均6个月左右)的缓解率分别为46.8%、55.3%、53.3%；随访期中药组与对照组的缓解率分别为66.7%、44.4%。结论 针对早期2型糖尿病患者的中西医联合强化治疗方案可使50%左右的患者获得临床缓解；中药对获得临床缓解及延长蜜月期有积极影响。
【关键词】 早期2型糖尿病；中西医强化治疗；缓解率；胰岛β细胞；蜜月期
Abstract：Objective To investigate the remission rate of the therapy of integrated TCM into intensive insulin treatment， and the relationship between each factor and the remission rate. The effect of TCM on improving β-cell function and remission rate was also studied. Methods Forty-seven newly diagnosed type 2 diabetic patients were shortly treated with both continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and Chinese medicine. The remission rate was observed. The relationship between each factor and remission was analyzed by logistic regression. The β-cell function of patients in remission group were evluated at the end of the treatment and during the period of follow-up. Results After treatment of (11.8±2.5)d， BMI and the ratio of the days of blood glucose reaching the standard and the total treatment days were the mainly factors affecting the remission. The remission rate at the end of treatment， one month after treatment and follow-up period (about six month) was 46.8%， 55.3%， 53.3% respectively. In following up， the remission rate in the Chinese medicine group and the control group was 66.7%， 44.4% respectively. Conclusions About half of newly diagnosed type 2 diabetic patients obtain clinical remission after the short-term intensive treatment of integrated insulin and Chinese medicine. Chinese medicine may have positive impaction on remission and extending honeymoon period.
Key words：newly diagnosed type 2 diabetes mellitus；intensive treatment；remission rate；pancreatic beta cells；honeymoon period
2型糖尿病的病理生理是胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷，胰岛β细胞功能进行性下降是其发病和病情进展的基础。1997年，Ilkova等[1]首次证实，短期胰岛素强化治疗可以使部分2型糖尿病患者获得临床缓解。本研究旨在根据上海中医药大学附属曙光医院内分泌科的实际情况，初步建立针对早期2型糖尿病患者的中西医联合强化治疗方案；通过本研究得到该方案的2型糖尿病缓解率，并探讨各因素与缓解率的相关性；同时，通过本研究进一步探讨中药健脾清化方在保护胰岛β细胞功能、提高缓解率方面的作用。
1 对象
选择2007年1月－2008年3月在上海中医药大学附属曙光医院内分泌科住院的早期2型糖尿病患者。入选标准：符合糖尿病诊断标准且分型属2型的糖尿病患者(按WHO 1999诊断标准[2])；病程＜5年；空腹血糖(FPG)＞7 mmol/L；体重指数(BMI)＞23 kg/m2；0相C肽＞0.4 pg/mL。排除标准：不符合入选标准任意一条；有严重心、肝、肾等并发症，或合并精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；曾经参加其他临床试验者；过敏体质者或已知对健脾清化方内组成中药过敏者。
2 方法
2.1 试验设计
整个试验分强化治疗和随访2个阶段。强化治疗阶段为2周。强化治疗结束后，将获得临床缓解的患者随机分为中药治疗组和对照组。随访阶段3个月～1年。
2.2 治疗方法
①强化治疗阶段。在标准生活方式干预(参考《中国糖尿病防治指南》[3])基础上，口服中药健脾清化方(由黄芪、山药、黄连等组成)浓煎剂(曙光医院中药房制备)，每日2次，每次100 mL，温服；联合使用胰岛素泵持续皮下输注，胰岛素选择门冬氨酸胰岛素(诺和锐，批号VS63012)。②随访阶段。对照组：停用所有降糖中、西药物，仅给予标准生活方式干预。中药组：停用所有降糖西药，在标准生活方式干预基础上继续给予中药健脾清化方。
2.3 疗效标准
①强化治疗阶段血糖达标标准：餐前血糖4.4～6.6 mmol/L；餐后2 h血糖5.6～8.9 mmol/L；临睡前血糖5.6～7.8 mmol/L。②强化结束时临床缓解标准：强化结束，停用所有降糖药物，仅通过标准生活方式干预，观察患者血糖变化情况，若患者餐前血糖＜7.0 mmol/L视为缓解。③持续缓解标准：在3个月～1年的随访期间，患者自行监测日常空腹和三餐后2 h血糖，血糖控制目标为糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.5%，餐前血糖＜7.0 mmol/L；餐后2 h血糖＜10 mmol/L，如达标视为持续缓解。
2.4 观察指标
①缓解率：强化治疗后未服用任何降糖西药人数/总人数；②蜜月期：强化治疗结束后未服用任何降糖西药，血糖控制在目标范围内的时间；③最早达标日数：强化治疗阶段中第几日全天各点血糖符合达标标准；④达标总天数：强化治疗阶段中全天各点血糖符合达标标准的总天数；⑤总强化天数：强化治疗阶段中实际强化治疗天数；⑥胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能评价：采用Matthews的HOMA2公式，计算软件于www.OCDEM.ox. ac.uk网址下载，包括胰岛β细胞功能指数(HOMA2-%B)、胰岛素敏感指数(HOMR2-%S)、胰岛素抵抗指数(HOMR2-IR)；⑦静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)：强化治疗2周结束后，停止所有药物干预，于次日行IVGTT。观察胰岛素释放曲线，并按公式计算急性胰岛素反应(AIR)。AIR3-5＝(I3＋I4＋I5)/3－I0；AIR0-10＝(I2＋I3＋I4＋I5＋I8＋I10)/6－I0(Ix代表IVGTT第x 分钟胰岛素)。
2.5 统计学方法
符合正态分布的数据采用t检验，不符合正态分布的数据采用秩和检验，数据采用x±s表达。对于各因素的相关性分析用logistic回归分析。数据处理采用SPSS12.0统计软件。
3 结果
3.1 入组病例的基本情况
(见表1)表1 入组病例的基本情况(略)
3.2 强化治疗后的缓解率及随访时的缓解率
(见表2) 表2 早期2型糖尿病患者强化治疗后各时间节点的缓解率(略)
表2说明在各时间节点缓解率变化的趋势。在强化结束后，一些未缓解的患者在1个月后会出现延迟缓解现象。中药组随访(140±40)d，缓解率66.7%；对照组随访(153.8±68.1)d，缓解率44.4%。经卡方检验，P＝0.751，组间差异无统计学意义。
3.3 强化治疗前后缓解组及未缓解组比较
3.3.1 缓解组和未缓解组强化治疗前各因素组间分析
(见表3)表3 缓解组与未缓解组强化治疗前单因素分析结果(略)
经检验，BMI、随机血糖和HbA1c在缓解组和未缓解组间有差异，年龄、腰臀比、HOMA2-%S、HOMA2-IR、HOMA2-%B组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。检验结果显示，BMI越大对强化效果越好，随机血糖、HbA1c越小对强化效果越好。经logistic多因素回归分析，最终进入模型的变量只有BMI，并提示BMI越大，强化效果越好。
3.3.2 缓解组和未缓解组强化后各因素的组间分析
(见表4)表4 缓解组与未缓解组强化后组间单因素分析结果（略）
结果表明，HOMA2-%B、最早达标日数、达标总天数、达标总天数/总强化天数指标在组间有差异，提示这几个指标可能与缓解有关。最早达标天数越早，表示患者血糖被控制越早；达标的总天数越多，表示患者血糖控制时间越长，达标总天数与强化总天数的比值越大，表示患者血糖控制越平稳。AIR3-5、AIR0-10、HOMA2-%S、HOMA2-IR、总强化天数差异均无统计学意义(P＞0.05)。经logistic多因素回归分析，只有一个变量达标总天数/总强化天数进入模型，且提示达标总天数/总强化天数越高，强化效果越好。
3.4 缓解组在随访期间的组间比较
缓解组患者的随访时间在3个月～1年不等。在随访期间，一部分持续缓解，随访(165±60)d；一部分强化治疗失败，随访(141.4±56.3)d。
3.4.1 持续缓解组与随访失败组强化后与随访时的胰岛素释放曲线比较(见图1)
图1显示，在强化刚结束时，持续缓解组胰岛素释放曲线的峰明显高于随访失败组的峰，说明持续缓解组胰岛素第一时相分泌的恢复情况明显优于随访失败组，这与在随访期患者是否能继续获得临床缓解有重要的关系。另外，无论是持续缓解组还是随访失败组，随访期间的胰岛素第一时相的分泌曲线均比刚强化结束时低平，表明早期强化治疗只能延缓患者胰岛β细胞功能的下降速度，并不能阻断这一进程。
3.4.2 中药组与对照组在强化后及随访时胰岛素释放曲线比较(见图2)
图2显示，在强化刚结束时，中药组与对照组的胰岛素释放曲线相差不大；但在随访期，中药组的曲线上仍出现胰岛素释放高峰，而对照组的曲线则明显较刚强化结束时低平。说明中药有一定的保护胰岛β细胞功能。
4 讨论
胰岛β细胞功能进行性下降是2型糖尿病发病和病情进展的基础，葡萄糖毒性是损伤胰岛β细胞的主要因素，也是损害胰岛素第一时相分泌的主要因素。临床观察发现，在2型糖尿病的早期经过强化治疗之后，可以出现一段时间的蜜月期，其可能的机理是解除高糖毒性、恢复胰岛素第一时相分泌。
目前，对早期2型糖尿病的强化治疗仍然处于临床探索阶段，临床报道很多[4-6]，但对于这种治疗方法的适合人群、强化的方式、强化时间、蜜月期的长短等，尚没有公认的衡量标准。为此，我们选择了47例早期2型糖尿病患者，采用上海中医药大学附属曙光医院内分泌科制定的中西医联合强化治疗方案，观察该方案的临床缓解率，临床各因素与缓解率的相关性，并初步探讨中药在诱导缓解率方面的影响。研究结果表明，中西医联合强化治疗方案在强化结束时、1个月、随访期(平均6个月左右)的缓解率分别为46.8%、55.3%、53.3%。
在对强化前各因素与临床缓解的单因素分析中，随机血糖、HbA1c、BMI在缓解组与未缓解组间差异有统计学意义，但多因素分析显示，在所有对强化结果有统计学意义的因素中，只有BMI进入logistic模型，说明BMI是所有因素中对缓解率影响最大的因素，其值越大，对缓解的相关性越大。Li等[7]的观察也表明，在BMI＜2O、21＜BMI＜26、BMI＞27的3组中，16个月的临床缓解率分别为9.0%、31.4%、50.0%。因此，BMI可能是衡量患者是否适合进行强化治疗的一个重要标准。
在对强化后各因素与临床缓解的单因素分析中，HOMA2-%B、最早达标天数、达标总天数以及达标总天数与强化总天数的比值在缓解组与未缓解组组间的差异有统计学意义，而强化总天数没有统计学意义。经logistic多因素回归分析，只有达标总天数/总强化天数一个变量进入模型，且提示达标总天数/总强化天数越高，强化效果越好。这说明在治疗过程中，强化总天数的长短对缓解的影响并不大，关键是最早达标天数、达标总天数以及达标总天数与强化总天数的比值。最早达标天数越早，说明患者血糖被控制的越早；达标的总天数越多，说明患者血糖控制的时间越长，达标总天数与强化总天数的比值越大，说明患者血糖控制的越平稳，那么患者就越容易获得缓解。
为进一步观察中医药在提高临床缓解率方面的作用，本研究在随访期间，将强化治疗结束后获得临床缓解的患者随机分组，对中药组患者在标准生活方式干预的同时给予中药健脾清化方治疗，结果表明，中药组随访期间的持续缓解率是66.7%，而对照组仅为44.4%，虽然经统计学分析，2组差异没有统计学意义，但这可能与我们观察的病例数太少有关。同时，我们的研究也显示，中药组在随访期胰岛素释放曲线仍有一个明显的释放高峰，但对照组的曲线却十分低平，说明中药对保护胰岛β细胞功能、提高临床缓解率有一定作用。
健脾清化方以“补脾气、降阴火、升阳气”为治法，体现了“从脾论治糖尿病”的中医治则。我们前期的研究也提示健脾清化方有一定的保护胰岛β细胞功能的作用。陶氏等[8]的研究表明，健脾清化方能提高2型糖尿病模型大鼠血清胰高血糖素样多肽1(GLP-1)水平，刺激胰岛素释放，降低血清中胰高血糖素(Glucagon)水平来降低血糖。同时，随机双盲对照的临床观察也表明，健脾清化方是通过提高2型糖尿病患者血清GLP-1的浓度，抑制Glucagon的水平，从而降低血糖[9]。
综上，本研究表明，中西医结合的强化方案可使半数左右的早期2型糖尿病患者获得临床缓解。BMI及达标总天数与总强化天数的比值是影响缓解率的主要因素。中药健脾清化方具有一定的保护胰岛β细胞功能，可以提高患者的临床缓解率。
参考文献
[1] Ilkova H， Glaser B， Tunckale A， et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment[J]. Diabetes Care，1997，20：1353－1356.
[2] The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[J]. Diabetes Care，1998， 21(Suppl 2)：B1－B167.
[3] 《中国糖尿病防治指南》编写组.中国糖尿病防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2004.73－77.
[4] 蔡晓凌，纪立农.2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的剂量及其相关因素分析[J].中国糖尿病杂志，2008，16(11)：654－657.
[5] 廖长琦，李明初，赵月萍.短期胰岛素强化治疗42例新发糖尿病临床观察[J].中国现代医生，2008，46(3)：32－33.
[6] 李贵湘.两种短效胰岛素强化治疗2型糖尿病[J].山东医药，2008， 48(41)：92－93.
[7] Li Y， Xu W.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of β-cell function[J]. Diabetes Care，2004，27：2597－2602.
[8] 陶 枫，朱蕴华，陆 灏.健脾清化方对2型糖尿病模型大鼠胰岛素mRNA表达的影响[J].实用糖尿病杂志，2007，3(3)：44－45.
[9] 陶 枫，姚 政，陆 灏，等.健胰方影响2型糖尿病患者肠促胰岛素GLP-1表达的临床观察[J].中国药房，2007，18(12)：934－936.