【摘要】 目的 观察通管络胶囊治疗输卵管阻塞不孕症患者的疗效及机理。方法 采用随机、单盲、阳性药平行对照的试验方法。将入选的106例输卵管阻塞不孕症患者随机分为观察组和对照组(各53例)。观察组口服通管络胶囊，对照组口服活血化瘀胶囊。2组均以4周为1个观察周期。观察、比较2组患者的输卵管通畅率、疗程、抗子宫内膜抗体(EMAb)的阴转率、妊娠率、宫外孕发生率。结果 观察组输卵管通畅率为97.0%，与对照组(75.9%)比较，差异有显著性(P&<0.01)；治疗后EMAb的阴转率高(86% vs 41%，P&<0.01)；妊娠率高，与对照组比较，差异有显著性意义(90.0% vs 65.0%；χ2=9.18，P&<0.01)，无1例发生宫外孕。结论 通管络胶囊治疗输卵管阻塞不孕输卵管通畅率、妊娠率、EMAb阴转率高，且无宫外孕发生。
【关键词】 输卵管阻塞；不孕症；通管络胶囊
Abstract：Objective To observe the effect of Tongguanluo capsule in treating oviduct obstructive infertility and analyze the potential mechanism. Methods 106 patients with oviduct obstructive infertility were randomly pided into the observing group and the control group， 53 cases of each group. The observing group was treated by Tongguanluo capsule and the control group was treated by Huoxue Huayu Capsule. The effects were compared after 4 weeks. Results For observing group and control group respectively， the re-opening rates were 97.0% and 75.9% (P&<0.01)， the negative transformed rate of EMAb were 86% and 41% (P&<0.01)， the pregnancy rates were 90.0% and 65.0% (χ2=9.18， P&<0.01). And no patients in each group experienced ectopic pregnancy. Conclusion Tongguanluo capsule has advantages of high rates of re-opening and pregnancy， high rate of negative transformed rate of EMAb and no ectopic pregnancy in treating patients with oviduct obstructive infertility.
Key words： oviduct obstructive infertility； Tongguanluo capsule
输卵管阻塞是女性不孕症的重要因素。目前，西医主要采用显微外科手术和非手术治疗(通液术)手段，但这二种手段都有其不足，而且存在治疗后的输卵管功能(蠕动和拾卵)恢复受孕率与宫外孕率并存等问题。中医药治疗输卵管阻塞性不孕症所用药物绝大多数以植物药为主，鲜用疗效肯定的、走窜灵动的动物药。本课题组认为，输卵管不孕症的病机特点和输卵管的病理改变符合络病学说的内容，故确定“活血通络”的治疗法则。选取活血通络、补气益精的虫类药，制成通管络胶囊，与活血化瘀胶囊作对照，比较二者在输卵管通畅率、妊娠率、宫外孕发生率方面及抗子宫内膜抗体(EMAb)阴转的优劣。
1 资料与方法
1.1 试验设计
采用两中心、随机、单盲、阳性药平行对照的试验方法。
1.1.1 样本量计算[1]
通管络胶囊组(观察组)，根据前期预试验的有效率(治疗后受孕率视为有效率)为90.0%；输管通液术组(通液组)，根据近15年(1989－2004年)已发表的文献报道有效率为依据，计算其有效率(治疗后受孕率视为有效率)为65.0%。
令Uα(0.05)＝1.69，Uβ(0.10)＝1.28；P0＝90.0%，P1＝65.0%，P＝75.0%，则：n＝(1.65＋1.28)2×2×0.75×(1－0.75)/(0.90－0.62)2＝48(例)，即每组理论样本量为48例。每组需加10%的退出或失访病例，则每组需观察53例，2组共需观察106例。
1.1.2 随机化方案
取连续自然数1，2，3……106，为患者的就诊序号。用Cosio-fx3650计算器随机数字键取随机数106次，并依次与患者就诊序号1－106相对应。凡随机尾数为奇数者归入观察组，偶数者归入对照组。并经2次调整，使2组的病例数相等，即每组53例。
1.1.3 治疗药物
观察组药物为通管络胶囊，甘肃中医学院附属医院制剂室制作，每粒胶囊含原药材0.8 g。对照组药物为活血化瘀胶囊，采用血府逐瘀汤方，甘肃中医学院附属医院制剂室制作，每粒胶囊含原药材0.8 g，胶囊外观同通管络胶囊。
1.2 病例选择
1.2.1 诊断标椎
中医诊断标准参照《新药(中药)治疗女性不孕症临床研究指导原则》[2]中血瘀证的诊断；西医诊断标准根据《临床妇产科子宫输卵管造影学》[3]的标准确定阻塞输卵管条数及通畅度。Ⅰ度：角部梗阻；Ⅱ度：峡部梗阻；Ⅲ度：伞部梗阻；Ⅳ度：造液排出输卵管但有粘连，未能到达盆腔；Ⅴ度：造影液排出输卵管虽有粘连，但能到达盆腔；Ⅵ度：造影液快速顺利到达盆腔底。
1.2.2 纳入标准
①年龄&<45岁；② X线子宫输卵管造影证实双侧输卵管阻塞不同；③签署知情同意书。
1.2.3 排除标准
合并结核感染者。
1.2.4 剔出病例标准
①纳入后发现不符合纳入标准；②受试者依从性差(受试用药依从性小于80%或者大于120%)；中途停药或换药、加药，或合并使用本方案禁止使用的中西药，影响疗效或安全性者。
1.2.5 脱落病例标准
所有填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验的受试者，均有权随时退出临床试验。无论何种原因、何时退出，只要未完成临床试验全疗程的观察，均按脱落病例进行意向性分析。
1.2.6 2组病例资料基线分析比较
符合诊断的106例患者均为甘肃省人民医院和甘肃中医学院附属医院2002年6月－2005年6月妇产科门诊病例。随机分为观察组和对照组各53例。观察组年龄(35.5±3.6)岁，病程(15.4±4.7)月；对照组年龄(34.7±3.8)岁，病程(15.1±4.8)月。2组病情基线比较见表1。2组在年龄、病程及病情表现方面差异无显著性(P&>0.05)，具有可比性。表1 2组患者资料基线比较(略)注：2组比较，χ2=1.89，P&>0.05。
1.3 医德要求
本试验遵循赫尔幸基宣言和中国有关临床试验研究的法规，每位受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合GCP的要求。
1.4 治疗方法
观察组给予通管络胶囊，每次10粒，每日2次，口服。对照组给予活血化瘀胶囊，每次10粒，每日2次，口服。2组疗程均为30 d。用药观察期间，禁止使用其它对输卵管不通有治疗作用的中、西药。
1.5 观察项目及方法
1.5.1 2组输卵管通畅度比较
观察周期结束后，在B超监视下行输卵管通液术，以确定输卵管通畅度。
1.5.2 2组EMAb阴转率比较
2组在观察治疗周期前后分别进行EMAb定性分析。
1.5.3 2组妊娠率比较
以完成观察周期后2年内受孕为准，计算妊娠率。
1.5.4 宫外孕发生率
以完成观察周期后2年内发生宫外孕为准，计算宫外孕发生率。
转贴于1.5.5 2组发生不良事件及不良反应的观察
密切观察2组不良事件及不良反应，记录其发生时间、表现程度、处理经过及结果，注意有无严重不良事件及不良反应发生。
1.6 统计学方法
全部数据资料均按规范录入电脑，运用EpiData2.1a软件建立数据库。用SPSS11.0软件进行统计分析，计数资料用率表示，组间分析比较用χ2检验。显著性检验水准α=0.05，以P&<0.05表示差异具有显著性意义。
2 结果
2.1 疗效标准
根据输卵管通畅度确定疗效。显效：Ⅵ度；有效：Ⅴ度；无效：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。据此确定治疗的有效率和再粘连率。参照《中药(新药)治疗女性不孕症临床研究指导原则》[4]，以2年内受孕为治疗终点，计算妊娠率。
2.2 2组患者失访和/或剔除情况
观察组有1例在观察周期内使用了其它方法治疗，故剔除，有2例完成观察周期后失去联系视为失访，实际完成观察50例，输卵管80条；对照组有2例完成观察周期后失去联系视为失访，实际完成观察51例，输卵管83条。
2.3 2组输卵管通畅度比较
2组完成治疗观察周期后，经通液试验证实的输卵管通畅度情况见表2。表2 2组患者治疗后输卵管通畅度比较(略)注：与对照组比较，△P&<0.05。
2.4 2组治疗前后抗子宫内膜抗体阴转率比较
2组治疗后EMAb的阴转率，观察组为86%，对照组为41%，2组比较差异有显著性(P&<0.05)，见表3。表3 2组治疗前后EMAb比较(略)注：2组治疗前比较，P&>0.05；与对照组治疗后比较，△P&<0.05。
2.5 2组妊娠率比较
以完成观察周期后2年内受孕为准，计算妊娠率。观察组受孕45例，妊娠率90.0%(45/50例)；对照组受孕33例，妊娠率65.0%(33/51例)，2组比较，差异有显著性意义(χ2＝9.18， P&<0.01)。
2.6 宫外孕发生率
以完成观察周期后2年内发生宫外孕为准，计算宫外孕发生率。结果2组无1例发生宫外孕。
2.7 安全性评价
安全性检测表明，受试者服用通管络胶囊前后血、尿、便常规、肝肾功(ALT、BUN、Cr)及心电图检查无明显变化。本次临床试验过程中2组未发生不良事件。
3 讨论
输卵管阻塞不孕症的主因是多种病原体感染，反复宫腔操作(人流、通液)而致盆腔感染、子宫内膜异位症，盆腔手术等造成输卵管内膜上皮细胞破坏，产生水肿、充血、炎性浸润、增生、粘连、阻塞，导致精卵相遇受阻而发生不孕，是女性不孕症的重要因素。其治疗关键是疏通输卵管，促使卵子排出。现代医学以X线下导管扩通术治疗输卵管阻塞性不孕症，相对无创而安全，扩通管腔的疗效肯定，费用低，缺点是术后如不采取有效措施可形成再粘连。由于输卵管阻塞性不孕症患者往往合并存在其它导致不孕的因素，单纯应用此方法其疗效受限，所以寻求中医药治疗输卵管阻塞性不孕症成为必然。
中医文献中没有专门的该病记载，而依其临床表现散在于“带下”、“癥瘕”、“月经不调”等文献中，并认为与气血瘀滞、寒热阻滞、寒湿凝滞、瘀阻脉络有关。而瘀阻是本病的关键，故治疗上应将活血化瘀贯穿始终。大量的临床观察及实验也证实，活血化瘀中药可以改善微循环，促进巨噬细胞增生，促进局部粘连组织松解和炎性包块吸收，利于病变消散，治疗输卵管组织的瘢痕、挛缩、僵硬，恢复输卵管的蠕动和拾卵功能。
本课题组认为，输卵管内膜上皮细胞破坏，产生水肿、充血、炎性浸润、增生、粘连、阻塞、微循环障碍等病理变化，符合中医的“络病理论”，故选取生水蛭、炙山甲、桂枝、紫河车组成通管络胶囊治疗该病，更符合输卵管阻塞性不孕症的病机。从本观察的结果看，无论是输卵管的通畅率还是妊娠率，均高于活血化瘀胶囊(P&<0.01)。这也从治疗的角度反证了输卵管阻塞性不孕症患者具有中医“络病”的特性，选择虫类药组方是恰当的。
正常妇女不孕率为15%，而子宫内膜异位症患者可高达40%，而其又是输卵管不孕症的主要病因。EMAb是子宫内膜异位症的标志性抗体，在子宫内膜异位症中检出率为82%，这些抗体与中医学痰浊、瘀血形成密切相关，也是造成痛经、不孕症的主因。故将EMAb作为观察指标是恰当的。从本观察结果看，通管络胶囊治疗后使EMAb阴转病例数明显高于活血化瘀胶囊(P&<0.01)。这可能与组方中紫河车具有调节免疫功能相关。
参考文献
[1] 刘建华.中医临床研究样本含量计算[J].中国中西医结合杂志，2003， 23(7)：536－538.
[2] 杨 柯，戚延龄.临床妇科子宫输卵管造影学[M].天津：天津人民出版社，1974.44－45.
[3] 王净净，龙俊杰.中医临床病证诊断疗效标准[M].长沙：湖南科学技术出版社，1993.373－375.
[4] 陈 进，许良智，王家良.评价治疗性研究疗效及安全性的新指标[J].中华妇产科杂志，2002，37(8)：511－512.