关于Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗前后肿瘤标志物联合检测的临床意义

作者：武云 王树斌 朱巍 白雪莲

【摘要】目的 通过检测Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)中单药紫杉醇联合同步放疗前后肿瘤标志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平的变化，探讨局部晚期（Ⅲ期）NSCLC中同步放化疗前后多种肿瘤标志物检测的临床意义，寻找可用于NSCLC诊断、疗效和预后判断的特异性指标，为NSCLC的预防和治疗提供科学依据。方法 收集初治的局部晚期NSCLC患者60例，随机分为两组，每组各30例，一组为治疗组，另一组为对照组，治疗组采用三维适形放疗(3D-CRT）联合同步单药紫杉醇(40mg/m2 )每周化疗，对照组采用单纯3D-CRT。收集两组治疗前及治疗后四周患者的CT图像及血清CEA、CA125和CYFRA21-1的水平，通过SPSS13.0软件进行统计学处理。结果 1.治疗组的疗效优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 2. 两组中，疗效评价为CR、PR的患者，治疗两个月后检测血清CEA、CA125和CYFRA21-1的水平较治疗前明显下降 (P＜0.05)；疗效评价为PD的患者，治疗后CEA、CA125和CYFRA21-1的水平较治疗前有所增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。3.肿瘤标志物的水平与疗效呈正相关(P＜0.05)。结论 血清CEA、CYFRA2I-1、CA125联合检测可用于晚期NSCLC的辅助诊断、对疗效和预后判断有较好的临床应用价值。局部晚期NSCLC患者，单药紫杉醇同步放化疗优于单纯放疗；肿瘤标志物下降的水平与疗效呈正相关。治疗过程中，若异常升高的CEA、CA125和CYFRA21-1的水平下降可能提示预后较好，若水平升高则可能提示疾病进展，预后较差。
【关键词】 非小细胞肺癌 三维适形放疗 紫杉醇 肿瘤标志物
　　肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的13%。原发性肺癌占我国男性癌症死亡率的第1位，严重威胁人类的生命健康，NSCLC是肺癌的主要类型，占肺癌总数的75％一80％，约45％的患者发现时已处于临床ⅢA或ⅢB[1]，丧失手术时机，中位生存期仅12—15个月[2]。近年来研究显示，同步放化疗治疗NSCLC与单纯放疗在局部控制率、近期有效率和远期牛存上均显示优势[3]。肿瘤标志物（TM）是细胞在癌变的发生、发展、浸润和转移过程中分泌产生的许多活性物质，存在于癌组织及宿主体液中[4]。以往TM的检测仅仅应用于临床诊断。近几年来，随着分子生物学及免疫学的迅猛发展，TM在肿瘤疾病的普查、筛查、预后、转归、疗效评价和随诊等方面占有着举足轻重的地位。
　　1 材料与方法
　　1.1收集2009年5月至2010年10月期间，不能手术或肿瘤不可切除(包括拒绝手术)初治的ⅢA期或ⅢB期NSCLC患者60例，其中男性45例，女性15例；全部病例均经细胞学或组织病理学诊断确诊，腺癌患者29例，鳞癌患者31例，所有入组患者均符合临床协作组预定的以下条件：（1）患者年龄18—75岁；预期生存时间≥3个月；（2）KPs评分≥70；（3）有可评价的客观指标，检测血清CEA、CA125和CYFRA21-1的水平有一项或多项异常者；（4）既往未接受过放射治疗及化疗，无放化疗禁忌证，无严重内科疾病；（6）无恶性胸腔积液；（6）心电图、血常规、肝肾功能正常。将60例患者进行随机分组，其中30例患者为治疗组采用单药紫杉醇同步放疗，30例患者为对照组采用单纯放疗。见表1:
　　
　　1.2治疗方法
　　1.2.1 放疗方法，热塑膜固定，患者取仰卧位双手臂置于头顶固定杆，行 CT模拟定位机扫描。嘱患者平静呼吸作胸部连续扫描。模拟CT扫描的范围包括锁骨上淋巴结及全肺，扫描层厚为 5mm，是否使用静脉造影剂，可根据诊断CT上肿瘤与血管及心脏的位置关系而决定。扫描结束后，图像资料经网络系统传输到topslan治疗计划系统(TPS)。靶区和关键器官勾画根据ICRU50号和62号报告进行相关定义。靶区勾画大体肿瘤体积(GTV)为CT所显示的可见肿瘤体积(包括肺内原发灶、转移的肺门和纵隔淋巴结)，肺部肿块的勾画按照CT肺窗所显示的肿块体积，肺门和纵隔淋巴结的勾画按照纵隔窗淋巴结的区域和大小；临床靶体积(CTV) 为GTV外放0.5±0.2cm的边界；计划靶体积(PTV)具体外放值参照常规模拟机下所观察的肿瘤呼吸运动范围而定，外放边界的大小在各个方向可以是不相等的，正常肺组织受量用V20作评估。采用6MV．X射线，95％PTV／60-66Gy／2-2.2Gy／30f。TPS计划完成后经剂量体积直方图评价并施行放疗
　　1.2.2 化疗方法静脉滴注紫杉醇，40mg／m2，每周一次。化疗共6-7周，紫杉醇使用前常规进行预处理；化疗期间给予常规止吐等对症治疗。
　　1.3 疗期间每周复查血常规，每次化疗前复查肝肾功能及心电图，每周观察患者的体征变化，记录KPS评分、体重变化，治疗结束后4周内复查胸部CT及肿标1次，视情况复查腹部彩超、头颅MRI、全身骨扫描等。
　　1.4 疗效评价标准：按RECIST实体瘤近期疗效标准客观评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR计算有效率(RR)。
　　1.5 统计学方法：计量资料采用x-±s，治疗前后的肿瘤标志物及肿瘤体积变化采用配对t检验，两种治疗方式比较采用独立样本t检验和非参数检验，治疗疗效与肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、CA125的相关性采用Spearman等级相关分析。检验水准a=0.05，所有数据用SPSS13.0统计学软件处理。
　　2 结果
　　2.1 疗效评价：60例患者均顺利地完成了预定的治疗计划并接受疗效评价，结果见表2:
　　
　　2.2肿瘤标志物与疗效的关系：
　　2.2.1 患者血清肿瘤标志物CEA浓度变化与疗效的关系
　　经过两种不同的治疗方案治疗后发现：疗效达到CR和PR的患者治疗后CEA肿瘤标志物浓度低于治疗前，且两者差别具有统计学意义（P＜0.05）；SD期患者治疗后CEA肿瘤标志物的略高于治疗前，但差别无统计学意义（P＞0.05）。PD期患者治疗后CEA肿瘤标志物的浓度高于治疗前，且差别具有统计学意义（P＜0.05）。见表3：
　　
　　2.2.2患者血清肿瘤标志物CA125浓度改变与疗效的关系
　　经过两种不同的放疗方案治疗后发现：疗效达到CR和PR的患者治疗后CA125肿瘤标志物浓度低于治疗前，且两者差别具有统计学意义（P＜0.05）；稳定期患者治疗后CA125肿瘤标志物的略低于治疗前，但差别无统计学意义（P＞0.05）。进展期患者治疗后CA125肿瘤标志物的浓度高于治疗前，且差别具有统计学意义（P＜0.05）。见表4：
　　
　　2.2.3患者血清肿瘤标志物CYFRA21-1浓度改变与疗效的关系
　　经过两种不同的方案治疗后发现：疗效达到CR和PR的患者治疗后CYFRA21-1肿瘤标志物浓度低于治疗前，且两者差别具有统计学意义（P＜0.05）；SD期患者治疗后CYFRA21-1肿瘤标志物的略低于治疗前，但差别无统计学意义（P＞0.05）。PD期患者治疗后CEA肿瘤标志物的浓度高于治疗前，且差别具有统计学意义（P＜0.05）。见表5：
　　
　　2.3 不同的肿瘤标志物治疗前后浓度变化与疗效的相关性分析
　　经Spearsman相关性分析得，两种治疗方式治疗前后，肿瘤标志物的浓度变化与疗效均呈正相关，且相关性均具有统计学意义（P＜0.05）。肿瘤标志物CEA与治疗疗效的相关性较强，相关系数 r=0.671；肿瘤标志物CYFRA21-1与治疗疗效疗效的相关性较差，相关系数r=0.476。见表6：
　　
　　2.4 不同的治疗方案中肿瘤标志物浓度的变化
　　治疗组与对照组的肿瘤标志物的浓度平均低于治疗前，但治疗组肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1和CA125浓度的变化均大于对照组，且浓度变化的差别具有统计学意义（P＜0.05）。见表7：
　　 转贴于 　　 3 讨论
　　局部晚期NSCLC标准治疗手段主要是以放射治疗为主的综合治疗[5]。三维适形放疗（3D-CRT）在三维方向上使高剂量区与靶区形状相一致，并且降低周围正常组织的照射剂量，从而提高治疗增益比。减少了放射治疗的合并症，改善了患者的生存质量。有资料表明3D-CRT提高肿瘤局控制率，近期疗效较好[6]。紫杉醇抗癌作用机制主要是通过紫杉醇与癌细胞核中的微管相结合，促使微管多聚化，抑制去多聚化，使其稳定性增强，将癌细胞阻滞于M 期，从而发挥抗癌作用，阻滞于M 期的肿瘤细胞对放射线最为敏感。故紫杉醇同步放疗使肿瘤局控率得以提高，本文研究的结果是同步放化疗组的疗效（RR）优于单放组，有统计学意义（P&<0.05）； TM对肺癌早期发现、早期诊断的价值也受到学者广泛的关注[7，8]。目前，国内外对TM在NSCLC中的应用已经做了众多相关的研究，普遍认为下列几种TM在NSCLC的诊断、预后及疗效评价中具有相对较高的敏感性与特异性[9，10]，其中包括：癌胚抗原(CEA)、细胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1) 和糖类抗原 125 (CAl25)等。本研究发现完全缓解期患者和部分缓解期患者治疗后血清CEA、CYFRA2I-1、CA125浓度均低于治疗前，且两者差别具有统计学意义（P＜0.05）；稳定期患者治疗后肿标变化不大，无统计学意义（P＞0.05）。进展期患者治疗后高于治疗前，且差别具有统计学意义（P＜0.05）。经Spearsman相关性分析得，两种治疗方式治疗前后，肿瘤标志物的浓度变化与疗效均呈正相关，且相关性均具有统计学意义（P＜0.05）。紫杉醇同步放疗组的肿瘤标志物的浓度下降的幅度高于单放组，且浓度变化的差别具有统计学意义（P＜0.05）。
　　综上所得：血清CEA、CYFRA2I-1、CA125联合检测可用于局部晚期NSCLC的辅助诊断、对疗效和预后判断有较好的临床应用价值。局部晚期NSCLC患者，单药紫杉醇同步放化疗优于单纯放疗；肿瘤标志物下降的水平与疗效呈正相关。治疗过程中，若异常升高的CEA、CA125和CYFRA21-1的水平下降可能提示预后较好，若水平升高则可能提示疾病进展，预后较差。
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