关于三阴乳腺癌对表阿霉素联合多西紫杉醇新辅助化疗疗效评价

【摘要】 目的 三阴乳腺癌(TNBC)是一类不能受益于分子靶向治疗的高危乳腺癌。本研究的目的比较表阿霉素联合多西紫杉醇新辅助化疗方案（ET方案）对三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的临床疗效差别。方法 收集接受ET方案新辅助化疗的125例患者进行回顾性分析。通过免疫组化法将雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性的肿瘤定义为TNBC，分析接受ET新辅助化疗方案后，TNBC与非TNBC临床疗效的差别。结果 125例患者中，27例为TNBC，98例为非TNBC。所有患者的临床总有效率（cOR）为74.4%，其中临床完全缓解率为25.6%，临床部分缓解率为48.8%。三阴乳腺癌的临床有效率为85.2%，明显高于非TNBC的71.4%（P=0.043）。另外，三阴乳腺癌的病理完全缓解率（pCR）为29.6%，明显高于非TNBC的13.3%（P=0.044）。结论 本研究结果表明，TNBC对ET方案更敏感，更易获得cCR、pCR。
【关键词】 三阴乳腺癌 表阿霉素 联合 多西紫杉醇 辅助化疗
　　雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体（HER2）均不表达的乳腺癌，称为三阴乳腺癌，占全部乳腺癌的17-21%。由于不表达性激素受体及HER2，三阴乳腺癌不能从内分泌治疗和抗HER2的靶向治疗中获益，因此化疗在三阴乳腺癌的全身治疗中起重要作用。本研究通过分析接受新辅助化疗的三阴乳腺癌患者的临床特征及化疗疗效，进一步了解该组患者的生物学特征及化疗敏感性。
　　1 材料和方法
　　1.1研究对象 收集广东省江门市妇幼保健院2006年1月至2010年12月收治的女性乳腺癌患者，所有患者均符合以下标准：（1）所有患者均为临床II-III期乳腺癌女性患者；（2）无其他恶性肿瘤病史；（3）患者的临床一般情况包括肿瘤的临床及病理大小、淋巴结状态、受体状态包括ER、PR、HER2均完整；（4）至少接受3个疗程以上的新辅助化疗；（5）所有患者术前经空芯针活检病理确诊；（6）有临床可测量的病灶；（7）化疗前通过肝脏彩超、胸片和骨扫描排除远处转移。
　　1.2治疗方法 新辅助化疗的方案为蒽环类联合多西紫杉醇（ET方案）：表柔比星90mg/m2，静脉滴入d1，多西紫杉醇75mg/m2，持续3h静脉滴入d1，每21天为1个疗程。完成化疗周期后16-20天手术治疗，术前1-2天评估疗效。
　　1.3临床疗效评价 肿瘤病灶大小通过以下方法测出肿瘤的双径：若肿瘤病灶小于4cm(B超探头)，以B超为准，若肿瘤病灶大于4cm，则以B超探头探出肿瘤边界。用油性笔在体表画出肿块所在位置，以游标卡尺测出肿瘤的双径。肿瘤的临床疗效评价参照WHO实体瘤的疗效评价标准（RECIST）。病理完全缓解（pCR）定义为化疗后原发肿瘤区域及区域淋巴结均无浸润性癌残留，其中残留原位癌也认定为病理完全缓解。
　　1.4 免疫组化分析及分子亚型 经过空心针穿刺活检的组织标本均通过免疫组化方法确定ER、PR及HER2状态。激素受体（ER、PR）阳性指免疫组化染色阳性细胞在10%以上者。HER2免疫组化及FISH判读标准同《乳腺癌HER2检测指南》。当3+时认定为阳性，0-1+为阴性，2+时FISH检测存在基因拷贝数扩增，亦认定为阳性。ER、PR、HER2均为阴性者，即为三阴乳腺癌，而ER、PR、HER2三个中有任何一个阳性者定义为非三阴乳腺癌。
　　1.5 统计分析 采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。
用χ2检验或Fisher精确检验法或t检验，进行组间单因素分析；P&<0.05认为有显著性差异。 　　 2 结果
　　2.1 患者的临床特征 总共收集了125例患者的临床资料，其中三阴乳腺癌患者27例，非三阴乳腺癌98例。三阴乳腺癌患者的年龄分布范围为24-67岁，中位年龄46岁；非三阴乳腺癌的年龄分布范围为27-65岁，中位年龄47岁。两组患者在年龄、病理类型、肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、手术治疗方式方面无统计学差异（P&>0.05）。但三阴乳腺癌组织学分级明显高于非三阴乳腺癌（P=0.036），这提示三阴乳腺癌分化较差，增殖指数高。
　　2.2 两组患者新辅助化疗疗效比较 所有的患者均可评价疗效。临床总有效率（cOR）为74.4%，其中临床完全缓解率（cCR）32（25.6%）例，临床部分缓解率（cPR）61（48.8%）例，其余为32临床疾病稳定（cSD）及临床疾病进展（cPD）病例。三阴乳腺癌的临床有效率（cCR+cPR）为85.2%，明显高于非三阴乳腺癌的71.4%（P=0.043）。27例三阴乳腺癌中8（29.6%）例获得病理完全缓解（pCR），98例非三阴乳腺癌中13（13.3%）例获得pCR。三阴乳腺癌的pCR率明显高于非三阴乳腺癌（P=0.044）。
　　3 讨论
　　乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的恶性肿瘤，组织学形态、临床分期相同的肿瘤，其分子遗传学改变并不尽一致，从而导致肿瘤治疗反应和预后的差别。已有的研究认为三阴乳腺癌恶性程度更高，更易于远处转移，死亡率较高。由于三阴乳腺癌缺乏性激素受体及表皮生长因子受体，因此化疗是治疗三阴乳腺癌的唯一全身性治疗方法。但目前对三阴乳腺癌的化疗尚未达成共识，因此只能借鉴相关乳腺癌类型的研究结果选择化疗方案。由于大多数的携带BRCA1突变基因的乳腺癌患者为三阴乳腺癌，因此在有关BRCA1突变基因的基础研究及相关临床研究可以为三阴乳腺癌的治疗提供线索。BRCA1基因在DNA的损伤修复中有重要作用，体外实验表明阻断细胞的BRCA1基因表达缺陷的细胞对化疗药物敏感，包括烷化剂、顺铂等；而BRCA1基因正常表达的细胞却对DNA损伤药物耐药，包括卡铂、奥沙利铂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。临床研究已表明携带BRCA1突变基因的乳腺癌对蒽环类及环磷酰胺化疗药敏感。因此三阴乳腺癌也对蒽环类及环磷酰胺化疗药物敏感。然而，目前有基础研究表明BRCA1低表达可导致乳腺癌细胞对抗微管药物耐药，如紫杉类、长春新碱类，但是有临床试验结果却显示三阴乳腺癌对紫杉类药物敏感，因此临床上需要更多的有关紫杉类药物治疗三阴乳腺癌的相关临床证据以明确是否在三阴乳腺癌的治疗中需要加入紫杉类化疗药。
　　本研究的目的在于比较三阴乳腺癌与非三阴乳腺癌接受蒽环类联合紫杉类新辅助化疗后化疗疗效的差别。本研究结果显示相对于非三阴乳腺癌，三阴乳腺癌具有更高的临床有效率及病理完全缓解率。因此本研究结果提示在三阴乳腺癌的化疗中加入紫杉类化疗药物是合适的。临床试验已表明赫赛汀能显著提高HER2+乳腺癌患者的生存时间，因此在三阴乳腺癌的治疗中加入分子靶向治疗显得尤为必要。三阴乳腺癌虽缺乏ER、PR及HER2表达，但三阴乳腺癌仍表达EGRF及c-kit等，这些均可能成为其潜在治疗靶点。
　　总之，本研究结果表明接受ET方案化疗的三阴乳腺癌相比于非三阴乳腺癌患者具有更高的临床有效率及病理完全缓解率，三阴乳腺癌对ET化疗方案化疗更敏感。但由于影响新辅助化疗疗效的因素很多，包括原发肿瘤大小、腋窝淋巴结状态等[1，2]，本研究中的ET方案能否减少三阴乳腺癌的复发、转移及其远期生存率，仍需进一步临床观察。
参 考 文 献
[1]张斌.乳腺癌新辅助化疗疗效的评价及影响因素分析.中华肿瘤杂志，2006，28：867—870.
[2]徐兵河.乳腺癌辅助化疗的新概念.中国实用外科杂志，2006，26：251-253.