关于MRI技术在多发性硬化中的应用进展

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病和中青年非外伤性致残的最常见原因。根据临床表现MS可分为:复发2好转型(relapsing2remitting，RR) 、原发2进展型(primary progressive， PP)和继发2进展型(secondaryprogressive， SP)3种类型。根据临床表现、MRI 扫描以及实验室检查制定的诊断标准将之分为: 临床确诊MS、临床可能MS和实验室诊断MS。Kurtzke[1] 提出的EDSS( expanded dis2ability status scale)评分的评价方法已得到公认。常规MRI显示MS病灶敏感，但是缺乏特异性。近年出现的MRI新技术(例如: 磁化传递成像、弥散加权成像、磁共振波谱和功能磁共振成像等)在显示MS特异征象、进行定量研究、诊断和鉴别诊断、监测病程和疗效以及判断预后等方面取得重大进展。笔者对之进行综述。
　　1 常规MRI的定量研究
　　自旋回波(SE)T2WI上高信号病灶的体积测量:MS 病灶体积随病程延长而增大，但是该征象与患者的临床表现不符合，与身体的残疾程度无关。分析原因可能为:(1)运动功能在EDSS评分中所占权重较大，EDSS 评分未将对运动功能影响较大的脊髓病变包括在内。(2)水肿、炎症、脱髓鞘、胶质增生和轴索丢失等病灶均可表现为T2WI高信号，缺乏病理特异性，而不同病理改变所致神经功能损害的程度并不相同。(3)T2WI 不能显示正常表现脑白质(normal appearing whitematter， NAWM)的微观病变[2]。
　　SE T1WI上低信号病灶的体积测量:急性期T1WI低信号病灶代表血管源性水肿，而慢性期低信号病灶代表不可逆的组织损伤(脱髓鞘、轴索丢失和细胞外间隙扩大) [3]。但Li等[4]通过研究证实:T1低信号病灶中代谢产物的变化较大，说明T1低信号病灶不代表疾病的最后阶段或静态病理异常。虽然有报道认为T1WI低信号病灶体积与患者身体残疾的程度有相关性，但是该项测量指标尚存在:(1)确定病灶具有主观性，并受所用MR设备性能和参数的影响;(2)T1WI低信号病灶不能提供NAWM 的病理信息等问题。
　　Gd2DTPA强化病灶研究:多数MS新病灶强化，95%的强化维持时间短于8周，强化的病灶为局部血脑屏障发生破坏后的活动性病灶，强化最初呈均匀一致的结节状，数天至数周后变为环形边缘强化，再经数周强化消失[5] 。
　　脑萎缩的定量测量:MS患者常有进行性加重的脑萎缩， 整个脑组织的弥漫性损害(神经元、轴索、髓鞘及胶质细胞丢失) 可能是形成脑萎缩的主要原因[6]。而De Stefano等[7]认为在病程早期， 患者新皮层灰质的丢失更为严重，是形成神经功能损害的主要因素。虽报道指出SPMS 患者的脑萎缩程度与EDSS 评分密切相关，但该方法尚存:(1)与MS相关脑萎缩的发生机制尚未完全明确，胶质增生等引起脑容积增大的因素未被考虑在内;(2)脑萎缩对疾病的变化不够敏感，据此进行疗效监测， 需要足够长的随访时间等问题。
　　2 磁化传递成像
　　磁化传递(magnetization transfer，MT) 成像是基于大分子结合水质子与自由水质子之间存在相互作用，在距水的中心频率1.5Hz附近施加一个饱和脉冲，可以选择性饱和大分子结合的水质子，这种饱和效应被传递到自由水质子，从而降低了MR的信号强度。磁化传递率(MT ratio，MTR)是衡量磁化传递效应的指标，通过在打开和关闭饱和脉冲时分别采集数据，根据公式MTR=(M0-Ms)/M0@100%，计算出MTR值。M0和Ms分别为关闭和打开饱和脉冲时的信号强度。再通过后处理计算出脑内每个体素的MTR，并绘制出磁化传递率直方图(MTR histogram)，常用参数有平均MTR、峰高及峰位置等。在中枢神经系统中自由水质子对应于组织中的水质子，而结合水质子对应于髓鞘和其他细胞膜大分子中的质子，信号丢失的程度取决于给定组织中大分子的密度。因此，MTR降低提示组织内大分子含量的减少，反映了髓鞘的丢失或轴索密度减少。
　　M S病灶MTR的演变具有规律性，新鲜病灶MTR明显下降，随后的1～6个月逐渐部分或完全恢复正常。其原因在于急性期轴索保存较好，脱髓鞘和水肿引起新鲜病灶MTR下降，而髓鞘再生和水肿消退是MTR随后恢复的病理基础[8] 。
　　不同MS亚型和不同病灶的MTR存在差异性。SPMS新病灶的MTR值低于RRMS; T1WI低信号病灶的MTR值低于等信号病灶;陈旧性病灶的MTR值比新病灶更低[9]。在SPMS患者，病灶MTR&<病灶周围NAWM&<远离病灶的NAWM&<正常对照组， 而PPMS中， 正常表现脑灰质也存在明显的MTR异常[10]。
MTR变化可以预测MS临床病程的进展，在T2WI出现病灶前，NAWM的MTR值即有降低，以后随病程进展进行性下降。局部组织水肿、星形细胞增生、血管周围炎症和脱髓鞘引起的NAWM中自由水增加是MTR值降低的原因。据报道， NAWM的MTR测量可以预测MS临床病程的进展，MTR值越低， 患者的临床预后越差。
　　MTR直方图分析可评价MS患者的脑病灶总合。MS患者的平均MTR、直方图的峰高和峰位置明显低于正常对照组[8] 。不同亚型MS的MTR直方图表现不同，良性MS的MTR直方图与对照组类似;RRMS的MTR值和峰高均低于良性MS; PPMS的峰高很低、峰位置正常，MTR值轻度降低;而SPMS 的MTR 直方图测量结果最低。
　　3 弥散加权成像
　　弥散是液体系统中分子的随机运动。在中枢神经系统，水分的弥散受细胞膜和细胞器等组织微观结构的影响，在各个方向上不同，称各向异性(anisotropy)，故生物组织的弥散系数低于自由水，又称为表观弥散系数(apparent diffusion coeffi2cient，ADC)。改变组织完整性和排列方向的病理过程均会引起限制性屏障渗透性变化，从而使ADC发生改变。因此， 临床应用弥散加权成像(diffusion weighted imaging， DWI)获得关于组织大小、形状和方向的信息。平均弥散率(mean diffusity，.D)可测量无方向依赖性的弥散，代表3个垂直方向上的平均ADC值。而弥散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)可获得全面的弥散特征，如.D和部分各向异性(fractional anisotropy，FA) 等。
　　DWI可定量评价MS患者的组织损伤程度:NAWM的.D高于对照组;.D增加的NAWM区域经随访观察证实演变为MS病灶;在病灶出现强化的初期，.D持续增加，随后的几周快速下降;T2WI高信号病灶的.D高于NAWM;T1WI低信号病灶的.D最低;NAWM的.D&<均匀强化病灶&<环形强化病灶&<无强化病灶;SPMS病灶.D&>RRMS&>正常对照组。
　　近年来DTI开始用于MS 的研究，不同类型病灶的测量结果存在差异性。表现为病灶较NAWM具有更高的.D和更低的FA; 强化与非强化病灶的.D无差异，但强化病灶的FA更低;T1WI低信号病灶较等信号病灶具有更高的.D 和更低的FA; 病灶FA&<病灶周围NAWM&<远离病灶的NAWM&< 正常对照组， 病灶.D&>病灶周围NAWM&>远离病灶的NAWM。
上述结果表明MS 患者的NAWM 中限制水运动的屏障结构弥漫性丢失， 其程度随与病灶距离的增加而减轻。
　　全脑弥散直方图也可用于弥散变化的评价。.D直方图分析表明:与正常对照组比较，MS患者.D更高、峰值更低。此外，MS与正常对照组间FA 直方图也有显著性差异。另有学者指出，全脑弥散直方图有助于SPMS与RRMS的鉴别， SPMS全脑.D高于RRMS，而后者与对照组的差异无统计学意义。Wilson等应用弥散张量成像锥体束图证实，与T2病灶体积和全脑弥散直方图比较， 锥体束病灶体积与身体残疾程度具有更好的相关性。
　　4 磁共振波谱分析
　　磁共振波谱(MR spectroscopy，MRS)是观察活体组织代谢的无创伤、无辐射技术。目前可进行多种原子核的MRS检查，以1H MRS最为常用。1H MRS研究的主要代谢产物有: N2乙酰天门冬氨酸(N2acetylaspartate，NAA)、肌酸/磷酸肌酸(creatine/phosphocreatine，Cr)、胆碱复合物( choline，Cho)、乳酸(lactate， Lac)、肌醇(myo2inositol，MI) 和脂质(lipid， Lip)等。
MS病灶的MRS 演变具有一定规律性，急性期表现为NAA 降低(反映神经元损伤导致的轴索丢失)、Cr降低(与细胞代谢功能障碍有关)、Cho升高(反映髓鞘崩解和膜磷脂释放)、Lac升高(表示炎性细胞无氧代谢)、MI升高(与胶质增生有关)和Lip升高(与细胞膜释放脂质有关)。急性期后数天至数周，Lac呈进行性减少，直至正常水平。Cr在发病数天内恢复至正常，Cho、Lac和Lip在数月后才恢复至正常，NAA可持续在较低水平或部分恢复。 转贴于 　　轴索破坏是导致MS 患者身体残疾的重要原因，1H MRS可通过测量病灶和NAWM中NAA含量，对轴索的破坏程度进行定量分析。Davie等发现伴小脑共济失调的MS 患者， 比无共济失调者NAA浓度更低。通过全脑NAA测量可评价脑NAA的下降幅度，在MS起病早期，NAA即开始下降，以后随年龄增加持续下降，提示神经元呈进行性丢失。不同类型MS患者NAA的下降程度不同， 通常为SPMS&> RRMS&>对照组。有报道认为:对RRMS患者行全脑NAA动态分析，可以评价疾病的严重性，早期预测病程，从而选择最佳治疗方法。
　　本病的NAA降低不仅局限于T2WI的病灶内，也发生于NAWM和皮层灰质。NAWM中NAA明显低于对照组，说明NAWM中有轴索丢失，这可能与横跨大病灶的轴索变性和独立于T2WI病灶的NAWM中的局灶性异常有关。据报道，SPMS患者NAWM的NAA水平明显低于RRMS，RRMS 患者NAWM中NAA浓度呈进行性减少， 这种减少与患者的残疾程度相关。SPMS和RRMS 的NAWM中NAA/Cr、NAA/ Cho与EDSS评分呈负相关， 而在T2WI病灶内则无此相关性， 说明测量NAWM中NAA水平，可用于监测疗效和判断预后。也有报道认为，SPMS患者大脑皮层的NAA、NAA/ Cr明显低于RRMS和对照组。
　　5 多种MR技术的联合应用
　　近年， 有人联合使用多种MRI技术评价MS，取得显著效果。这些技术包括:测量T2WI病灶体积、T1WI病灶体积、MTR、D和NAA/Cr比值，并分析它们与EDSS的相关性。除NAA/Cr与EDSS相关外，单独分析其他任何参数均与之无相关性，但是联合使用3种参数则与EDSS明显相关，说明多参数MR检查对监测MS演变过程，具有极大潜力。另有人报道联合应用MRS和MT，认为可以更加全面地评价MS的病理变化，轻度MT改变，为炎症和水肿病灶;重度MT改变与NAA/Cr下降有关，反映髓鞘脱失严重及组织结构的不可逆损伤。
　　6 功能磁共振成像
　　功能磁共振成像(functional MRI， fMRI) 在完成感觉、运动、认知等任务的同时进行MR成像，以观察脑区的激活情况， 确定与疾病相关的脑区激活的变化。fMRI可以定量探测因神经元活动增加所引起的局部脑血流量增加。fMRI研究已经证实，不同亚型MS患者的皮层适应性重组，可减轻脑组织损害所致的不良后果。有人对MS患者在不同强度光剌激下，视皮质的反应进行定量研究，结果与对照组比较，MS患者视皮质激活体素的数目显著下降，激活阈值明显增加。另有人利用fMRI 测量双侧大脑半球原始运动区的联系性， 提出MS患者较对照组的功能联系水平更低。
参 考 文 献
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