多药化疗联合全身照射自体骨髓移植预处理方案分析

关键字： 骨髓移植
　　自体骨髓移植(ABMT)对白血病、肿瘤的疗效已得到公认。我们采用多药化疗联合全身照射作ABMT的预处理方案，治疗急性白血病(AL)11例，现报告如下。
　　病例和方法
　　1　研究对象　1991年9月～1996年12月收住院AL 11例。男6例，女5例。年龄8～40岁。急性髓系白血病(AML)中M2、M3、M4各2例，M5、M6各1例，急性淋巴细胞白血病(ALL)中L12例，L21例。第1次完全缓解(CR1)后4～8个月移植者9例，CR2后移植者2例。
　　实验室检查：在移植前，除丙氨酸转氨酶
　　(720.98nmol．s-1/L)与天冬氨酸转氨酶(808.50nmol．s-1/L)略高外，血象、骨髓象、心、肺、肝、肾、脑垂体、性腺及甲状腺功能，血清铁蛋白、叶酸和维生素B12浓度，细胞及体液免疫检查均正常，巨细胞病毒(CMV)抗体IgA、IgM检测均阴性。
　　2　移植方法
　　2.1　骨髓采集与保存：患者于硬膜外麻醉下，穿刺双侧髂骨，采取骨髓有核细胞(MNC)均值1.9×108/kg(含CFU-GM 7.5×104/kg)，4℃56小时保存。
　　2.2　预处理方案：化疗药物用阿糖胞苷(Ara-C) 1～2g/d×2，卡氮芥(BCNU)300mg/d×1，环磷酰胺(CTX) 60mg．kg-1．d-1×2，柔红霉素 (DNR)120mg/d×1，足叶乙甙(Vp16)400mg/d×1，长春新碱(VCR)2mg/d×1，氟美松(DXM)20mg/d×3，直线加速器全身照射(F-TBI)4Gy/d’分2次×2，剂量率均值6.5cGy/min，肺部吸收剂量6Gy，前后胸壁各补加电子线 2.1Gy。
　　2.3　骨髓净化与移植：采髓时，100ml骨髓血中加入白细胞介素2(IL-2)1×105U。移植日，将保存的骨髓血置WR-Ⅱ型微波治癌机信号器下’300～3000MHz频率，10－4～102cm波长，42℃照射1小时，立即静脉输注。移植净化的骨髓单个核细胞(MNC)均值1.6×108/kg(含GM-CFU5.8×104/kg)。
　　2.4　支持治疗：以移植日为0天，-8天到粒细胞升至(0.5～1.0)×109/L期间，患者住空气层流无菌室，全环境保护。应预防感染、出血、间质性肺炎(IP)、出血性膀胱炎(HC)、肝静脉阻塞征(HVOD)等［1］。
　　3　疗效与方案相关毒性判断标准　AL的疗效判断标准，采用1987年全国白血病化学治疗讨论会拟定的AL疗效标准［2］。预处理方案相关毒性(RRT)，采用WHO-Bearman提出的临床试验常见毒副反应分度标准［3，4］。体力状况、活动能力，采用Karnofsky记分标准［5］。
　　结　　果
　　1　造血重建与疗效观察　11例急性白血病患者ABMT后第8天白细胞数降为0，血小板于+10天降为15×109/L，血红蛋白+17天降为58g/L。骨髓重度受抑平均于+7天。白细胞恢复至0.5×109/L，1.0×109/L，1.5×109/L平均时间分别为+19天、+27天、+33天。
　　移植后1例白细胞恢复至0.85×109/L时，因输注异基因骨髓(MNC 0.09×108/kg)进行过继免疫治疗，发生Ⅲ度急性移植物抗宿主病(AGVHD)死亡，10例均植活，并完全缓解。 　　2　方案相关毒性　我们采用WHO分度，Bearman受损器官分类标准，对本方案进行RRT评价，结果0度(正常)6例，Ⅰ度(轻度)5例，无Ⅱ度以上相关毒性。按受损器官分析，Ⅰ度胃肠道反应者5例，伴Ⅰ度口炎、谷丙转氨酶增高及血尿者各1例，无间质性肺炎、肝静脉阻塞征及CMV感染等并发症。
　　3　随访结果　11例中10例一次性植活，并完全缓解，无复发，中位持续缓解(CCR)时间3.2(0.8～5.5)年，无重要并发症。移植后半年相继恢复工作，体力状况，采用Karnofsky标准评价，100分(正常)者10例，0分(死亡)者1例。
　　讨　　论
　　近年来，国际多中心大系列观察，AL患者ABMT的疗效和地位得到肯定，但复发率高［6］。其原因主要与预处理不充分，移植后患者体内残留白血病细胞有关［1］。因此，要解决复发问题，应加强预处理方案对白血病细胞的杀伤力。
　　我们以细胞动力学与肿瘤化疗的基本理论为指导［5］，设计了多药化疗联合全身照射预处理方案，加强了细胞周期非特异性药物的种类和剂量，互相协同，复盖各细胞周期，达到提高杀伤力的目的。根据药代动力学的原理，细胞周期非特异性药物剂量增加1倍，其杀伤强度可增加数倍。DXM除具有减少全身照射毒副反应外，尚能抑制白血病细胞G1期，降低细胞因子合成，下调bcl-2癌基因表达，增强Ara-C、DNR抗癌作用，诱导白血病细胞凋亡［7，8］。另外，本方案先化疗，后进行全身照射，并掺入DNA抑制药(BCNU、CTX、DNR、Ara-C)，干扰了DNA分子修复，具有增强放疗敏感性作用［5］。因此，本预处理方案总杀伤强度大，足以杀灭患者体内残存的109白血病细胞，因此，本组ABMT植活者10例均持续缓解，无复发，中位持续缓解时间达3.2年。
　　方案相关毒性分析，通过动物和临床一期试验，证明提高化疗药物剂量的限制性毒性主要是化疗药物对骨髓造血功能的抑制，而对其它脏器功能影响不大。在ABMT支持下机体的最大耐受剂量约为常规化疗剂量的5～10倍，本方案的实际用量仅为最大用量的
　　16.7%～64%，它的毒副反应轻。按照WHO-Bearman方案相关毒性判 断标准，0度(正常)者6例，Ⅰ度者5例，无Ⅱ度以上RRT。Ⅰ度胃肠反应者5例，伴Ⅰ度口腔炎、丙氨酸转氨酶增高及镜下血尿者各1例，这说明本方案RRT发生率低，程度轻，并发症少。
　　综上所述，本预处理方案是一种高效低毒，较为理想的治疗急性白血病的ABMT预处理方案。转贴于