【关键词】中药复方制剂 研发 程序
前言：中药是中华民族医药瑰宝，有数千年临床经验，在人类健康和疾病治疗中具有重要作用，其研究和应用目前在国际上处于领先地位。中药作为绿色药物，与西药相比，因副作用较少；再加上国家对中药发展的重视和国际上日益增加的对植物药的需求，中药的应用已越来越引起人们重视。目前市场上对中药的需求日益增多，市场对新药开发的要求也越来越高[1-2]。兹根据2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》等政策法规对中药复方制剂研发程序做一简介。
1 中药复方制剂研发有6个程序
1.1.中药复方制剂新药的选题
中药复方制剂研发目的是创制新药、促进中药学科发展，增进人类健康。选题时必须坚持科学性、创新性、可行性、效益性的指导原则[3-4]。中药复方制剂新药的选题主要来源于传统古方、民间验方（包括祖传秘方）、名医验方、医院制剂协定、法定处方等，皆以确凿的临床治疗效果为选择准则。对药物治疗效果的确定，可以说是整个新药开发工作的基础、也是意义最重大的工作，药物治疗效果的优良与否标志着新药选题起点的高低[5]。
药物有效性、安全性提高了，中药复方制剂新药研发的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一个多因素影响的结果，与具体药物的组成有关，也与药物剂型有关。剂型的选择直接影响到药物生物利用度的高低，影响到体内血药浓度的水平，与药物疗效息息相关，中药复方制剂新药的研发一定要跟上剂型发展的步伐，通过最佳剂型的应用来提高药物有效性、安全性。如在中药治疗肝病的研究中，有研究者对靶向制剂脂质体包埋物进行了研究，结果表明有效性、安全性优于普通剂型。此阶段需完成综述资料：1#∼4#资料项目。注意：其中4#资料项目申请新药临床试验时，需要结合药学研究、药理毒理研究来完成该资料项目的整理总结；完成临床试验后申请新药生产时，需要结合药学研究、药理毒理研究及临床研究结果来完成4#资料项目的整理总结 [6-8]。
1.2.进行制备工艺、质量标准等药学研究
设计合理的先进的制剂工艺关系到有效成分的提取、利用、制剂的有效性、安全性、稳定性、适用性和经济效益。制剂工艺的研究应当以成分分析为基础，整体药物效应为导向，尽可能应用新工艺、新技术、新辅料、新设备，对制剂研究全过程进行跟踪监控，优选最佳工艺、研究新制剂、发展新剂型[2-4]。同时要进行产品质量标准的研究。并结合制备工艺、质量标准等药学研究结果完成药学研究资料：7#～8#资料项目、12#～18#资料项目的整理总结。如产品配方中含有法定标准外的中药材、天然药物的还必须提供下列药学研究资料：9#～11#资料项目的整理总结[6-7]。
1.3.完成药理、毒理学研究
在进行并完成制备工艺研究、质量标准研究等药学研究后，即可进入药理毒理学研究程序；需要注意的是这一部分的所有工作都必须使用药学研究期间所取得的同一批号的中试产品来进行。在这一阶段，各项工作可以同时展开。并需要根据药理毒理学研究结果完成：19#资料项目、20#资料项目、21#资料项目、22#资料项目、23#资料项目的整理总结。需要指出4种申报项目情况需要提供：24#资料项目、25#资料项目、26#资料项目、27#资料项目的整理总结。此4种具体情况请参照2007年10月1日起施行的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》（即国家食品药品监督管理局局令第28号附件1）的申报资料项目说明（7）～（10）的指导原则进行相关研究和资料项目的整理总结 [6-7，10]。 转贴于 1.4.申请临床研究前的资料准备
申请新药临床试验，一般应报送：1#～4#资料项目、7#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～31#资料项目；其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。
在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同时完成临床试验资料的准备，即完成29#～31#资料项目的总结整理。待完成相关资料项目后，即可向所在省级食品药品监督管理局药品注册司提出申请，通过省级初评后报送国家食品药品监督管理局申请临床研究[6-7，10-11]。
1.5.完成II、III期临床研究
通过评审获得临床研究批文后，即可在有资质的临床研究基地进行多中心，试验组不少于100例的II期临床研究，药物对目标适应症患者的治疗作用初步评价和安全性研究，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲对照临床试验。完成I I期临床试验后需再申请进行扩大的多中心随机盲法对照的III期临床研究。试验组不少于300例，主要通过扩大临床试验、特殊临床试验、补充临床试验、补充临床试验、不良反应观察，评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查提供充分的依据[6-10]。
1.6.申请新药证书及药品注册批件
完成I I、I I I期临床试验后申请新药生产，一般应报送：1#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～33#资料项目以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。需增报：5#～6#资料项目、32#～33#资料项目。通过评审后，研究单位获得新药证书，生产单位获得药品注册批件。至此，中药复方制剂新药研发工作基本结束。但为加强安全性评价，保障人体用药安全法规还要求生产企业自主开展开放的I V期临床研究，试验组不低于2000例，以进一步考察在广泛使用下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等[6-7，11]。
以上是中药复方制剂研发工作的一般程序，由于中药复方制剂来源和配方的多样性，再加上作为中药发展战略目标的中药现代化的快速推进，每一个新药具体研究过程是不完全相同的，本文所提出的程序仅供参考，具体研究时应及时与药品监督管理部门沟通，根据不同的情况合理安排进程[12-15]。
参考文献
[1]蔡宝昌.中药现代化发展的战略措施与相关思考.南京中医药大学学报.2009，25(5).334-337.
[2]刘火军.现代化中药的探讨.中医临床研究.2010，02(4).73-74
[3]洪嘉禾，王海南.提高中药新药开发质量之管见.中药新药与临床药理，1999年01期.1-3.
[4]梁茂新，范颖.古代经典名方和证候类复方制剂研制可行性分析.浙江中医药大学学报.2010年1期.19-20.
[5]梁秀春.中药复方制剂的现代研究.长春中医药大学学报.2009，25(3).453.
[6]《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局局令第28号）.2007年10月1日起施行.
[7]《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》（国家食品药品监督管理局局令第28号附件1）.2007年10月1日起施行.
[8]朱家谷.浅议现代中药复方制剂.中国中药杂志. 2007年第32卷第22期.2449-2451.
[9]李昌煜.中药新药研究开发的有关规定.浙江省中西医结合学会临床药学专业委员会第六次学术年会暨省级继续教育学习班论文汇编，2006-06-01.40-52.
[10]韩玲，杜晓曦.《药品注册管理办法》中中药复方制剂浅议.中国中药杂志.2004，29(9).925-928.
[11]肇晖，邵蓉.注册新规叩响中药保护之门.上海医药.2008，29(5).198-200.
[12]李连达，李贻奎.中药研究与新药开发的回顾与展望.中医杂志.2009年第50卷第2期.107-110.
[13]赖小平，陈建南，陈浩桉，等.北京、广州市场"国外及港台中药"品种调查(Ⅰ).中国中医药信息杂志.2001，8(4).15-17.
[14]刘昌孝，司端运，谢海棠.中药研究开发的挑战.中国临床药理学与治疗学. 2007，12(10). 1122-1129.
[15]武志昂，毕开顺.中药现代化与药品技术评价.中国新药杂志.2006年16期.1325-1327。转贴于