论阿司匹林抵抗的发生机制

【关键词】 阿司匹林抵抗 卒中 缺血

　　阿司匹林作为抗炎、解热药物在临床上应用已有上百年历史，小剂量阿司匹林作为抗血小板聚集药物发挥抗栓作用亦有数十年历史，随着阿司匹林的广泛临床应用及研究，人们逐渐发现，一些患者尽管长期服用阿司匹林，仍然发生动脉粥样硬化性血栓栓塞事件，这一现象被称为阿司匹林抵抗，也有人将其称为“阿司匹林治疗失败”。本文就阿司匹林抵抗的机制综述如下。

　　1 关于阿司匹林抵抗

　　1.1 阿司匹林抵抗概念的提出

　　1978年Metha等［1］研究发现冠状动脉疾病患者口服阿司匹林650 mg·d-1治疗后仍有30%患者的血小板聚集功能未被明显抑制，由此提出阿司匹林抵抗概念。1993年Grolameyer等［2］对181例急性卒中患者的研究中发现约1/3患者存在上述的阿司匹林抵抗现象，卒中、心梗的复发率+血栓性疾病死亡率在阿司匹林敏感及抵抗分组中相比有很大差别，分别为4.4%及40%，提示阿司匹林抵抗与卒中等血栓性事件的复发有关。2003年，Gum等［3］报道326例心脏或脑的血栓性疾病患者服用阿司匹林325 mg·d-1，随访2 a后复发性血栓事件发生情况如下：17例阿司匹林抵抗患者中有5例复发，309例阿司匹林敏感患者有30例复发，比较后认为约10%的复发率可能与阿司匹林抵抗现象有关。另有统计显示：阿司匹林可减少25%的血栓事件，但有10%～20%血栓性疾病患者服用阿司匹林后仍有复发，以上观察提示存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance）现象［4］。

　　1.2 阿司匹林抵抗的定义

　　阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林仍不能避免血栓性事件，或者在体外血小板功能实验中不能产生预期的效果［5］。

　　1.3 阿司匹林抵抗分类

　　1.3.1 生化阿司匹林抵抗

　　指阿司匹林不能抑制血栓素A2（TXA2）的产生或者不能抑制依赖于血栓素的血小板聚集功能［6］，通过实验室检测指标来定义阿司匹林抵抗。Gum等通过不同诱导剂进行测定血小板聚集功能的试验，测定血小板最大聚集率，由此制定阿司匹林抵抗标准，服用阿司匹林者测定花生四烯酸（AA）及二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板平均聚集率来反映阿司匹林抵抗程度。该研究发现，326名心脏病患者中有阿司匹林抵抗现象者复发率和死亡率是阿司匹林敏感者的3倍［7］。尿液中11脱氢血栓素B2浓度可以反映TXA2受抑制情况，服用阿司匹林患者随访5 a后，采用AA及ADP做诱导剂来测定血小板聚集功能，发现尿液中11脱氢血栓素B2浓度升高与心肌梗死复发或者心血管死亡事件相关，并发现复发的大部分患者存在未能抑制血栓素生成的现象［8，9］。

　　1.3.2 临床阿司匹林抵抗

　　指服用治疗剂量阿司匹林的患者中仍有动脉血栓性事件发生，通过对临床事件的观察来定义阿司匹林抵抗；临床观察显示阿司匹林约能减少25%心脏、脑血栓性事件的复发，有研究证实［10］在口服常规剂量（75 mg～150 mg·d-1）阿司匹林的患者中仍有部分发生血栓性事件，这些患者即可能存在阿司匹林抵抗现象。刘芳等［11］研究症状性颈动脉和椎基底动脉狭窄患者的阿司匹林抵抗现象，研究中发现1例支架置入术后服用阿司匹林的患者发生了支架内急性血栓形成，此患者即存在临床阿司匹林抵抗，提示血栓形成可能与阿司匹林抵抗有关。

　　1.4 阿司匹林抵抗的检测方法

　　1.4.1 通过检测尿液中11脱氢血栓素B2水平判定阿司匹林抵抗

　　11脱氢血栓素B2为TXA2的代谢产物，它的含量可以反映TXA2受抑制程度；辛晓敏等［8］研究发现阿司匹林抵抗与尿液中11脱氢血栓素B2的含量有相关性；Eikelboom等［9］对服用阿司匹林的患者进行随访，发现尿11脱氢血栓素B2浓度增高同心肌梗死或心血管死亡事件增多独立相关。另有人研究了复发性脑梗死患者尿11脱氢血栓素B2水平的变化，发现复发及初发脑梗死患者急性期尿11脱氢血栓素B2水平均升高，服用阿司匹林可显著降低尿11脱氢血栓素B2水平。以上研究提示TXA2的代谢产物尿11脱氢血栓素B2水平可以反映阿司匹林对TXA2产生的抑制程度，因而可作为检测指标，Poston认为服用阿司匹林后尿11脱氢血栓素B2水平高出对照25%即为阿司匹林抵抗［8，9，12］。

　　1.4.2 通过测定血小板聚集功能判定阿司匹林抵抗
　　光化学聚集度计法：服用阿司匹林患者的血浆中加入肾上腺素、ADP、胶原等激动剂刺激血小板聚集，测定血小板聚集率，10 mmol·L-1 ADP浓度下血小板平均聚集率≥70%，0.5 mg·ml-1花生四烯酸浓度下血小板聚集率≥20%，同时符合两项者为阿司匹林抵抗，符合其中一项者为阿司匹林半抵抗［7］。另有PFA100测定法：在一试剂盒内加入ADP等促聚剂，测定血液停止流动所需时间来反应血小板聚集功能，从而提示阿司匹林抵抗的程度［6］。

　　2 阿司匹林抵抗的机制

　　阿司匹林抵抗的机制与多种因素有关。

　　2.1 COX1的基因多态性

　　阿司匹林通过乙酰化血小板环氧化酶1（Cycloxygenase1，COX1）进而抑制血栓烷A2（thromboxane A2， TXA2）的产生而起到抗血小板聚集作用。COX1基因多态性可以影响其与阿司匹林的结合。有学者［12］研究患者COX1的五种基因型与血小板聚集功能的关系，在口服阿司匹林2 w后检测血小板聚集功能，发现血小板聚集功能与其中四种常见的基因型有相关性；COX1基因点突变的患者服用阿司匹林后尿液中的11脱氢血栓素B2的含量增高，提示COX1基因突变与阿司匹林抵抗有关。Lepantalo等［13］研究了COX1的四种单核甘酸多态性，发现A842G突变基因与各种方法测定的阿司匹林抵抗发生率相关，未发现其他三种基因突变与阿司匹林抵抗相关；以上研究提示COX1基因突变可能与阿司匹林抵抗现象相关。
　　
　　2.2 COX2的作用

　　COX1与COX2有63%相同序列，正常情况下体内炎性细胞表达极少量COX2，在炎性反应、手术后及血小板代谢循环增快的患者中COX2生成增加，而阿司匹林需远远超出常规剂量才可以抑制COX2的作用，高表达的COX2可能与阿司匹林抵抗有关［12］。据报道COX2基因点突变与阿司匹林抵抗现象有关，测定患者服用阿司匹林前后血小板聚集功能、尿11脱氢血栓素B2的含量及基因型，发现COX2基因的765C位点基因突变与11脱氢血栓素B2水平的明显下降有关，也有人提出此基因突变可能是心肌梗死、卒中的保护性基因突变［13］。

　　2.3 血小板膜表面的受体基因突变或受体亚型多样性
　　血小板聚集最终途径是通过膜表面表达的一些受体相互作用交联在一起，其中重要的受体包括糖蛋白IIb/IIIa受体（与纤维蛋白及VW因子结合）、胶原受体及P2Y受体（与ADP结合）等，这些受体基因突变或亚型不同影响阿司匹林的作用［12］。

　　2.3.1 糖蛋白IIb/IIIa受体亚型多样性

　　糖蛋白IIb/IIIa受体有多种基因型，研究显示其中一种亚型PIA2等位基因可能是急性冠脉综合症及冠脉支架内血栓形成的危险因素。Ridker等观察心肌梗死、卒中及静脉血栓形成患者与对照组相比，未发现PIA2等位基因是这些疾病的危险因素［12］。有研究直接检测健康成人服用阿司匹林75 mg·d-1 7 d前后PIA1与PIA2两种基因型人群的凝血功能，服用阿司匹林之前凝血酶功能无差异，服用后检测结果发现前者凝血功能抑制水平低于后者［14］。另有研究检测服用阿司匹林后ADP与受体结合能力受抑制情况，发现PIA1/A2杂合子型ADP与受体结合能力受抑制更明显，提示PIA2基因型对阿司匹林治疗更加敏感［15］。

　　2.3.2 胶原受体亚型多样性

　　胶原受体亚型包括GPIaIIa、GPVI、GPIbIXV等。胶原可以同血小板膜表面的受体结合，是另一种刺激血小板聚集的因子，最近发现GPIaIIa的基因多态性与血小板聚集活性相关，有研究证实GPIaIIa亚型807T及837A基因与卒中等血栓性事件相关，提示此受体基因型可能影响胶原与受体结合活性［12］；Kawasaki等研究小样本健康人中服用阿司匹林前后的出血时间，比较发现不同的GPIaIIa胶原受体亚型与出血时间相关，提示胶原受体的基因多态性可能与阿司匹林抵抗相关［16］。

　　2.3.3 ADP受体亚型多样性

　　P2Y为血小板膜上的ADP受体，目前已克隆出多种P2Y亚型，研究较多的是P2Y1及P2Y12，它们与ADP结合后通过钙离子释放、激活其他酶的活性等途径而进一步影响血小板聚集。研究显示不同的亚型对血小板聚集功能的影响不同，故血小板膜上ADP受体亚型多样性可能与阿司匹林抵抗现象有关［17］。

　　2.4 阿司匹林剂量不足

　　目前多数研究提示小剂量的阿司匹林即可抑制COX1活性［18］，但也有文献发现一部分患者服用小剂量阿司匹林时发生阿司匹林抵抗，给予加大剂量处理后转变为阿司匹林敏感者，但服用大剂量的阿司匹林患者与安慰剂相比血栓性事件的发病率并无显著差异，同时大剂量组出血风险明显升高，权衡利弊后目前推荐阿司匹林剂量仍为100 mg～300 mg·d-1［19］。

　　2.5 其他危险因素的混杂

　　心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、吸烟等因素的存在均会导致服用阿司匹林的患者发生血栓栓塞性事件［20］。

　　2.6 药物的相互作用

　　非甾体类抗炎药可以同阿司匹林竞争COX1的结合位点，从而阻止阿司匹林的抗血小板聚集作用，可导致抗血栓性事件的作用减弱［21］。

　　3 阿司匹林抵抗仍需进一步研究

　　阿司匹林抵抗问题已见一些报告，但大多数研究样本量偏小。影响阿司匹林作用的因素较多。目前关于阿司匹林抵抗的定义及诊断标准均尚存争议，有待进一步研究。

　

参考文献

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　　［10］Patrono C，Coller B，Dalen JE，et al.Plateletactive drugs: the relationships among dose， effectiveness， and side effects［J］. Chest，2001，119(suppl)：39