横纹肌溶解综合征并发急性肾损伤的研究进展

【摘要】 目的 随着对横纹肌溶解综合征的不断认识，发现其最重要的并发症是急性肾损伤，临床以肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、急性肾小管坏死为主要特征，预后凶险，死亡率高。本文就横纹肌溶解综合征并发急性肾损伤的流行病学、病因、发病机制、临床特征及防治方法作一综述。
【关键词】 横纹肌溶解综合征　　肌红蛋白　　肌酸磷酸激酶　　急性肾损伤
　　横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis， RM）是指当肌肉受到创伤、缺血、炎症、代谢异常或全身中毒等因素的损伤使横纹肌细胞膜的完整性改变，细胞内容物漏出，包括肌红蛋白（myoglobin， Mb）、肌酸磷酸激酶（ creatine phosphokinase，CPK）等酶类以及离子和小分子毒性物质释放入血，从而引起一组临床和检验指标改变的综合征。常常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾损伤 (acute kidney injury， AKI) 。 AKI是指肾脏的结构和功能异常 (包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常) ，时间不超过3个月。其诊断标准为：肾功能急剧下降，48小时内血肌酐增加到损伤前的1.5倍或增加26.5umol／L，和 (或) 尿量<0.5ml／kg h，持续6小时以上。
　　横纹肌溶解综合征是引起急性肾小管坏死重要的原因之一， 过去人们对它认识不足， 临床报道较少， 随着诊断水平的不断提高， 该病发生率和报道不断增多。本文就横纹肌溶解综合征并发急性肾损伤的流行病学、病因、发病机制、临床特征及防治方法作一综述。
　　1.流行病学
　　最早报告此病的是在1881年第一次世界大战中，士兵因外伤造成肌肉受压迫导致横纹肌溶解，但未受重视。在1944年Bywater等首先证明肌红蛋白是导致急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI) 的重要病因 [1]。以后报道逐渐增多，并出现了许多非外伤因素，如中毒、感染等造成的非创伤性横纹肌溶解征。随着对RM的认识，发现其最重要的并发症是AKI。1996年有报道RM在AKI中的发生率为20％～33％，且RM在ARF的发病原因中占10％～15％。最近的报道中，因RM引起ARF的发生率为4％～33％，在美国由于RM引起的ARF占5％～7％。[2]
　　2.病因
　　许多原因均可造成RM，而且常有几种因素同时存在，临床上的分类方法也很多，现主要作如下分类：创伤性，任何原因造成的大面积肌肉损伤或缺血，均可导致横纹肌溶解，包括挫伤、咬伤、深度烧伤、肌肉肿瘤组织的坏死、反复击打伤；非创伤性，尽管横纹肌溶解最早是在创伤患者中发现．但是目前非创伤因素造成的横纹肌溶解至少是创伤性横纹肌溶解的5倍以上。[3.4]①劳力，过量运动、癫痫状态（电休克）、长时间键盘操作、谵妄、哮喘持续状态。②肌肉直接缺血或损伤，任何原因造成的肌肉缺血、损伤，如血管闭合致肌肉缺血、外界压力所致挤压综合征、电击伤、淹溺、冻伤、弥漫性血管内凝血等均可以引起RM。外部重力因素致肌肉挤压如长期不活动、昏迷、帕金森病。③代谢因素，低钾血症、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退、高/低钠血症。④极端体温，发热、烧伤、低温。⑤感染，病毒如腺病毒，巨细胞病毒，EB病毒，HIV等感染；细菌如芽孢杆菌，大肠埃希菌等；军团杆菌是引起横纹肌溶解的最常见细菌，也有链球菌属、沙门氏菌属等的报道。⑥药物毒素，降脂药物中他汀类药物如同时服用酮康唑、环孢素、烟酸、左甲状腺素等更容易发生RM。乙醇和滥用药物在RM导致的AKI也较常见。急性中毒，如急性CO中毒、重度急性有机磷中毒、蜂叮蛇咬、误食有毒蘑菇后亦可导致RM。⑦由于遗传因素引起的糖原和脂类代谢
　　紊乱所致的RM。其主要特点是儿童发病率高，并且有家族史，易复发，与运动无关的肌肉坏死，可以不伴有肌红蛋白尿。主要见于肌磷酸化酶缺乏（McArdle病），1951年由McArdle[5]提出，由于遗传因素引起的肌肉能量代谢所致的RM，并把此类疾病叫做McArdle，S病。主要是由于肌酸磷酸激酶缺乏，导致Ⅱ型纤维产生ATP耗竭和肌病；棕榈酰肉毒碱转移酶缺乏，棕榈酰肉毒碱转移酶主要通过线粒体的内膜转运长链脂肪酸，它的缺乏可以使线粒体能量缺乏，容易引起与运动有关的复发性的RM[6]；呼吸链酶缺乏，由于呼吸链酶缺乏所致的RM[7]的病；其他还有线粒体tRNA突变，DNA缺失，家族复发性肌红蛋白尿等。
　　3.发病机制
　　不同原因所致的横纹肌溶解，其发生机制不同。挤压、创伤、剧烈运动或肌肉活动过度、电击，主要直接损伤肌细胞膜；血管闭塞、受压、休克、高热以及各种原因所致的肌细胞缺血缺氧，主要是肌细胞ATP耗竭，进而影响Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Na+的交换；低血钾、低血钠等电解质紊乱，也主要影响Na+-K+泵的功能。最终的共同途径是细胞外钙离子进入细胞内，细胞内游离钙离子浓度升高。钙超载对肌动蛋白和肌球蛋白产生病理性影响，并激活细胞内的蛋白酶，引起肌肉破坏和肌纤维坏死。[7.8]无论何原因引起的横纹肌溶解，最终都导致肌细胞内的物质进入细胞外液和血循环，引起一系列病理生理变化，表现为血清肌酸激酶、肌红蛋白、尿酸、钾和磷增高，影响内环境的稳定，导致AKI。严重患者可出现昏迷、弥漫性血管内凝血、肝损害、呼吸窘迫综合征、循环衰竭等多器官功能障碍，甚至死亡。 [9]
　　RM引起AKI的机制为：①肌红蛋白管型阻塞肾小管：大量骨骼肌细胞破坏后，肌红蛋白入血，经肾小球滤过，肾小管内肌红蛋白浓度升高，超过肾脏排泄的阈值，形成管型阻塞肾小管，引起管腔内压力增高从而阻碍肾小球的滤过。肾小管远端的Tamm-Horsfall蛋白与肌红蛋白结合，更易管型的形成。肾小管上皮细胞表面integrin的受体的表达，也促进了管型的形成。②肌红蛋白的直接肾毒性：在尿液酸性环境下 (PH≤5.6) ，肌红蛋白分解为珠蛋白和亚铁血红素，细胞内铁是组织损伤的重要介质，因为它有催化氧自由基反应的能力所以有毒性。有毒性的铁是肌红蛋白的代谢产物。衍生铁在肾小管中催化自由基反应，该反应与脂质过氧化作用导致肾小管损伤。另外，亚铁血红素还是血管舒张因子一氧化氮 (NO)的清除剂， 可引起肾小管缺血性损伤。③肾脏缺血：肌肉坏死使大量液体流到了第三腔室，使有效循环血量不足、血液重新分配等导致肾脏缺血。低血容量或脱水、酸性尿是肌红蛋白尿导致AKI的诱因和加重因素。[1.10]另外，横纹肌溶解，引起机体细胞和免疫系统过度活化，从而产生一些可溶性炎症介质(细胞因子、趋化因子、补体活化成分、血小板活化因子等)，它们参与了AKI的病理过程，也可并发MODS而影响预后。[11]
　　4.临床特征
　　4.1 临床表现
　　RM表现轻重不一，肌肉损伤症状早期可无或不明显。其典型特点为：局部肌肉疼痛、肿胀、感觉迟钝甚至严重神经-肌肉损伤症状，可出现水泡、破溃，肢体动脉搏动消失，恶心，呕吐；黑“茶色”小便常提示肾损害；部分病人可出现发热、白细胞增高、腰酸，30％患者合并急性肾损伤；创伤性常伴有低血容量休克代谢紊乱。可出现多个脏器功能障碍，如弥漫性血管内凝血、肝损害与急性呼吸窘迫综合征。[12]
　　4.2 实验室检测方法及评估
　　（1）肌酸磷酸肌酶(CK)及其同工酶作为一种主要的肌酶，当肌细胞损伤或死亡时CK释放人血．血浆CK >1000U/L提示肌肉损伤，当CK >20000 U/L出现肌红蛋白尿，排除其他原因造成的损伤可以诊断为肌肉损伤。心肌、骨骼肌中均存在CK，为进一步鉴别CK的来源，常做同工酶分析，正常人CK-MB／CK <l％，当其比值介于l％～3％时，可以提示为骨骼肌受损。
　　（2）血、尿肌红蛋白检测为阳性。肌肉缺血4-8h可发生明显的肌红蛋白尿，循环恢复3h时达最高峰，可持续12h，故它是早期的、一过性的表现，可能在有明显肾衰竭时为阴性，因此肌红蛋白缺失不能排除对RM的诊断。[13]
　　其他如酰基肉毒碱作为筛选脂肪酸氧化疾病相关的横纹肌溶解确切病因的指标；尿二羧基酸排泄作为确定相应的酶缺陷的代谢肌病或横纹肌溶解的判断指标；分子点突变分析诊断与中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏相关的代谢性肌病及横纹肌溶解；长链甘油三脂负荷实验或禁食试验，以了解酮体衰竭协助诊断脂肪酸代谢障碍肌病及横纹肌溶解；99Te-Pyrophoshate scintigraphy用以评估横纹肌溶解程度。
　　RM所致的AKI多为高分解型肾小管坏死。其具有特殊的生化改变:血肌酐每日增长常超过15-20mg/dl（一般的AKI不超过1mg/dl），且尿素氮/血肌酐值<10，甚至达2-3；可出现高磷血症，高钾血症，高尿酸血症，低钙血症。[14.15]
　　4.3 病理检查
　　肌肉活检：50%的RM可以无肌肉损伤症状，病理可见横纹肌组织部分肌纤维消失，间质有炎细胞浸润。肾活检：合并ATN时，可见远端肾单位有肌红蛋白管型形成，近端肾小管坏死，上皮细胞及肾小球基底膜脱落。[16]
　　4.4 肿胀局部组织可行B超或核磁共振检查可以发现肌肉坏死的表现，并可明确诊断肌肉损伤的程度、范围、液化的情况，可作为肌活检诊断肌肉坏死的非侵入性替代方法。
[17]
　　5.防治方法
　　5.1 纠正低血容量和肾脏缺血 一旦发生RM，为预防AKI发生应尽可能在早期输注大量晶体液，有助于维护血容量和稀释已经到达肾脏的肌红蛋白。
　　5.2 促进肌红蛋白从肾脏排出 ①应用碳酸氢钠，使尿pH 6.5-7.0。②应用甘露醇，甘露醇作为一种利尿剂，可以通过以下机制保护RM—AKI：a可以在肾近曲小管有效地促进肌红蛋白里Fe2+ 的释放，减少肌红蛋白对肾小管的直接毒性和减少管型的形成。b甘露醇有潜在的血管扩张作用，能够提高肾血流，减少肾缺血状态。c甘露醇作为一种羟基清除剂，从理论上能够减少自由基的形成，减轻其对肾脏的损害。③应用利尿剂，尤其是襻利尿剂，可以促进肌红蛋白排泄。[15.18]④血液净化疗法可以有效治疗RM—AKI。但由于肌红蛋白的分子量为17800 Da，不能通过透析膜，但可以通过血浆置换和血液滤过清除。目前认为持续性肾脏替代疗法（CRRT）对RM—AKI的治疗起到了非常重要的作用。CRRT可以有效清除肌红蛋白，并缩短肾功能恢复时间，减少并发症的发生。[14.19]
　　5.3 并发症或合并症的防治
　　（1）急性肾损伤 血液净化治疗不仅是肾损伤的替代治疗，同时也是心、肺等重要器官的支持治疗。持续性的血液滤过，不仅可以清除尿素、肌酐等代谢废物和多余的钾离子，还可以清除肌红蛋白、炎症因子等有害物质，有助机体内环境的稳定。[5.20]
　　（2）电解质紊乱 横纹肌溶解常常并发高钾血症和低钙血症，高钾血症要积极处理，可用钙拮抗钾对心脏的毒性，利尿及阳离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠口服促进钾的排泄，葡萄糖、胰岛素促进细胞外钾转移到细胞内，如无尿积极透析清除血钾；低钙血症一般不需要特殊处理，除非出现低钙的症状。
　　（3）筋膜间室综合征合并筋膜间室综合征时，有创口的， 要积极、干净地清创； 没有创口的，尽量保守治疗，筋膜切开要慎重，因为筋膜切开很容易导致大量渗液、出血、感染。
　　（4）其他 主要是抗感染以及营养支持治疗等。如果合并DIC或其他器官损害，给予相应的处理。[14]
　　5.4 近期的实验性治疗
　　（1）肠内营养治疗 Roberts PR[21]于1997年对实验性大鼠模型进行单纯肠内营养治疗，充分肯定了肠内营养对RM-AKI治疗的重要性。充足的肠内营养可以减轻RM—AKI动物的肾脏损害，大大提高其预后。 　　 （2）无机氟化物的保护作用 异氟醚是目前应用最广泛的吸入性麻醉剂，它通过细胞色素P450系统释放出无机氟化物，通过其细胞保护作用抵抗对肌红蛋白对肾脏的毒性作用。Lochhead KM[22]比较两组吸入和不吸入异氟醚的实验动物模型的各项生化指标，最后指出：无机氟化物对肾脏近曲小管有较强的保护作用，可以减轻肌红蛋白的毒性作用。
　　（3）生物类黄酮的保护作用Stefanovic V[23]利用从葡萄种子中提取出的生物类黄酮对实验性动物模型进行了实验性治疗，比较其形态学、肾皮质多肽酶的活性、MDA的浓度及其他生化指标，提示生物类黄酮的抗氧化作用对RM-AKI动物有较好的预防和治疗作用，对人类也有类似的提示。
　　（4）铁螯合剂 如去铁胺和活性氧的清道夫谷胱甘肽对肌红蛋白性尿AKI有保护作用，对RM的治疗有较好的前景。螯合铁、防止或降低自有铁的释放均对肾小管有保护作用。
　　6.预后
　　如无其他并发症，RM引起的AKI是可恢复的，预后也很好，但痊愈可能会比较慢。预后也要根据所用药物的其他效应、并发症和横纹肌溶解的程度而定。但是，只要采取了恰当的治疗，通常治疗转归较好。[24]
参 考 文 献
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