作者：钟立清 徐寅聪 陆龙辉 孟凡龙
【摘要】 目的 对照观察肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和经皮肝穿刺无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)双介入间隔疗法治疗晚期原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)临床效果。方法 观察组25例采用间隔2周进行TACE、PEI分别配合治疗，每疗程TACE 2～3次、PEI 2～4次。对照组29例单纯进行TACE治疗。两组观察期3年。结果 观察组1年内生存率与对照组相比无明显差异，2年、3年内生存率高于对照组(P<0.05)；观察组肿瘤缩小总有效率高于对照组(P<0.05)。结论 TACE、PEI间隔双介入疗法较单纯TACE治疗晚期原发性肝细胞癌能够提高治疗效果，延长患者存活时间，改善生存质量。
【关键词】 原发性肝细胞癌； 肝动脉化疗栓塞术； 经皮肝穿刺无水乙醇注射
【Abstract】 Objective To comparatively observe the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) combined with percutaneous ethanol injection (PEI)in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC) in the advanced stage. Methods The observation group (25 cases) were treated with TACE and PEI with intervals about two weeks. Each course of treatment included 2 to 3 times of TACE and 2 to 4 times of PEI.The control group (29 cases) were treated only with TACE. All the two groups were observed for 3 years. Results The survival rate of the two groups had no remarkable difference in one year， but the survival rate of observation group was higher than that of the control group in two or three years(P<0.05).The total effective rate of tumor reduction in the observation group was higher than that of the control group(P<0.05). Conclusion Compared with the single TACE treatment， TACE combined with PEI treatment for the advanced primary HCC can improve the therapeutic efficacy and extend the survival time and improve the quality of life of patients.
【Key words】 Primary hepatocellular carcinoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Percutaneous ethanol injection
对于不能手术切除的晚期原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma ，HCC)，目前采用的姑息疗法是肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和经皮肝穿刺无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)。我院采用TACE、PEI间隔疗法治疗HCC患者25例，取得较好疗效。
1 资料和方法
1.1 一般资料 观察组25例为经肝活检、影像学检查及甲胎蛋白(AFP)检测确诊的临床手术不能切除的晚期HCC患者，男19例，女6例，年龄37～72岁，平均53.7岁；右肝癌17例，左肝癌8例；单发癌结节16例，2个或以上结节9例；肿块直径4～22 cm，平均6.4 cm。初发症状为腹痛、纳差、恶液质、黄疸等。经临床症状检查发现者20例，无自诉症状体检发现者5例。对照组29例，男19例，女10例，年龄40～68岁，平均51.5岁；右肝癌21例，左肝癌8例，肿块直径平均6.9 cm；其年龄、性别、肿瘤大小及数目、临床分期及肿瘤分型、AFP值、肝功能Child分级等均与观察组无显著性差异(P>0.05)。
1.2 辅助检查 观察组及对照组患者均行B超、CT、DSA等影像学及血液、生化学检查。观察组14例、对照组18例患者经肝活检确诊。影像学检查明确肝内占位的部位、大小和结节数目及门静脉和(或)腔静脉癌栓以及肿块的血供情况。检查AFP、肝功能。所有患者TACE前均行心电图、胸片、血常规、肝肾功能、凝血时间等术前检查。
1.3 治疗方式 观察组病例采用TACE、PEI时间间隔治疗，一般在TACE治疗后2周左右根据患者状况进行PEI治疗，PEI治疗后2～3周左右再次行TACE。每疗程为TACE 2～3次、PEI 2～4次。以后根据随访情况采用3个月～1年间隔进行TACE治疗和根据需要进行PEI治疗。对照组患者单纯采取TACE治疗，每疗程3次，每次间隔1个月左右，后续根据随访情况采用3个月～1年间隔进行TACE治疗。
1.3.1 TACE治疗的适应证及方法 TACE治疗的适应证及原则参照《肝癌综合性介入治疗规范化方案(草案)》［1］。治疗方法采用Seldinger技术行股动脉穿刺插管，腹腔动脉造影确定肿瘤位置、大小及血供状况，酌情做肠系膜上动脉或膈动脉造影，以寻找肝癌其他供血动脉，明确肿瘤数目、位置、类型、大小、供养血管以及动静脉瘘等情况。有动静脉瘘患者，先行明胶海绵栓塞，然后将导管尽量选择至肿瘤的供血分支，在透视监视下缓慢注入化疗药物，剂量为5FU 750～1 000 mg、CCP 150～200 mg、表阿霉素30～50 mg;注药后视肿瘤大小和沉积情况，采用丝裂霉素(MCC)、超液态碘化油混合乳化剂进行栓塞，碘化油用量为4～20 ml。栓塞时力求采用肿瘤血管的肝段性或亚肝段性栓塞，以防止栓塞剂造成其他脏器栓塞。
1.3.2 PEI治疗方法 患者取仰卧位或左侧卧位，彩超探查TACE后肿瘤残存，精确选定进针途径，在无菌超声穿刺探头引导和监视下，将无水乙醇(医用分析纯99.7%)和碘化油混合乳剂，缓慢依次注入残存肿瘤内，至肿瘤完全增强，每次无水乙醇注入总量为5～20 ml。治疗中密切监测药物流向，以避免损伤瘤外正常组织。
2 结果
治疗后采取门诊复诊的随访方式，了解患者生存、生活状况，影像学检查肿瘤大小、数目变化、血供及转移等情况；动态监测肝功能、AFP变化水平。治疗后6个月内每月随访1次， 6～12个月内每2～3个月随访1次，第2年始每3～6个月随访1次。观察组及对照组以随访3年为对照点，了解患者病灶大小变化、复发的时间、数目以及死亡时间等。
2.1 患者生存状况 见表1。观察组中位生存时间为25.5个月，对照组中位生存时间为16.5个月。观察组2年生存率(64.0%)高于对照组(31.0%)，差异有统计学意义(χ2=5.87，P<0.05)。观察组3年生存率(44.0%)高于对照组(17.2%)，差异有统计学意义(χ2=4.61，P<0.05)。 表1 两组患者随访3年的生存情况
2.2 肿瘤大小 治疗后1个月复查，按实体瘤测量标准，以肿瘤最大层面两互相垂直的最大径乘积表示肿块面积。肿瘤缩小率=(治疗前最长径与宽径乘积-治疗后最长径与宽径乘积)/治疗前最长径与宽径乘积×100%。肿瘤缩小率>50%为显效，25%～50%为有效，<25%为无效，总有效率为显效+有效。观察组肿瘤缩小总有效率84%(21/25)，与对照组总有效率52%(15/29)相比，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 治疗后AFP情况 观察组显效(AFP≤20 μmol/L)者9例，有效者11例，无效者5例。对照组显效者6例，有效者12例，无效者11例。
3 讨论
TACE和TAI是介入治疗HCC的主要方法，TACE被认为是目前治疗不能手术切除的晚期HCC的首选方法。文献报道经治疗后1年、3年生存率分别为75%和45%，25%左右的患者在TACE后6个月～2年内获得二期切除的机会，显示了较好的效果［3］。TACE的目的是利用药物灌注和栓塞造成肿瘤缺血性和化学性坏死，消灭血管内癌细胞，同时抗肿瘤药物在肿瘤局部缓慢释放起到化疗作用，行肝动脉栓塞可引起大部分多血供肿瘤的瘤体缺血坏死。由于HCC瘤内血供主要来自肝动脉，而癌周血供主要来自门静脉，故单纯TACE后瘤内中心区的癌细胞血供明显受阻，出现缺血性坏死，但对癌周影响不大，单纯TACE后瘤周残留存活癌细胞，成为复发或转移的根源。有病理结果发现，只有少数HCC行TACE治疗后可获得完全坏死，肿瘤周边、肿瘤包膜下及包膜内纤维镜下仍可见存活的癌细胞［4］；而且作为HCC的姑息治疗手段，患者多次重复接受TACE治疗，对肝功能有较大影响；部分肿瘤血供丰富，致使病灶内碘油与化疗药的混合乳化物沉积不理想，影响了肿瘤的完全坏死；TACE后瘤周侧支循环的形成、供血动脉再通以及多支动脉供血均可导致局部复发。PEI是利用无水乙醇的脱水凝固毒性作用，直接作用于肿瘤细胞，使其变性、缺血、坏死。文献报道PEI治疗＜3 cm的原发性肝癌，患者生存率明显高于直径>3 cm的肿瘤患者［5］。但是单纯PEI疗法的不足在于：不能杀灭影像学检查未能发现的肿瘤；对于直径较大的肿瘤难以彻底灭活；治疗时无水乙醇沿血管流空，疗效受限；用量过大容易损害门静脉、胆管等结构。
在TACE栓塞肿瘤供血动脉网的基础上，利用B超等影像学检查手段了解未栓塞到的肿瘤残存组织并进行PEI治疗，有利于无水乙醇的瘤内弥散，破坏肿瘤的侧支循环，使TACE术后残存的肿瘤细胞坏死，增加肿瘤灭活，减少肝癌复发。同时TACE又减少了无水乙醇沿血管流动，使其细胞毒性作用相应增强。PEI产生的组织坏死作用，破坏了瘤内的纤维间隔，使血管内皮损伤、血栓形成，从而可堵塞肝动静脉间的瘘口，瘘口的堵塞又为以后的TACE提供有利条件，可以进行更彻底的栓塞。
本研究结果表明，TACE+PEI间隔治疗HCC，可以使两者作用叠加，延长药物作用时间，使肿瘤栓塞更彻底，肿瘤坏死范围达到最大，从而减少了肿瘤的复发率和转移率。与单纯TACE相比，TACE+PEI使患者生存率提高，生存时间延长，提高了患者的生存质量。
参考文献
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