糖尿病高危人群心脏自主神经功能与C反应蛋白水平的研究

　　　　　　 作者：陈树春 任路平 刘娜 宋光耀

【摘要】 目的 探讨糖耐量正常的2型糖尿病(T2DM)一级亲属(first degree relatives，FDRs)、糖耐量减低（IGT）及T2DM患者的血清高敏C反应蛋白（hsCRP）水平及心率变异性（HRV），并分析它们之间的关系及其发生机制。方法 随机选取37例健康对照(NGT)、60例FDRs、59例IGT及35例T2DM患者，分别测定其血清hsCRP水平、空腹胰岛素、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂，同时计算胰岛素敏感性（IAI）。24 h动态心电监测分析HRV。结果 hsCRP在对照组、FDRs、IGT及T2DM组依次升高（P<0.05）； HRV各项指标〔总体标准差(SDNN)、均值标准差(SDANN)、标准差平均值指数(SDNN)、差值均方平方根(rMSSD)；频域分析指标:低频(LF)、高频（HF）〕在NGT、FDRs、IGT及T2DM组依次减低（P<0.05，P<0.01），hsCRP水平与SDNN、rMSSD、LF、HF负相关；BMI和WHR是hsCRP的影响因素。结论 糖耐量正常的T2DM患者的后代以及IGT人群中，已经存在hsCRP升高及HRV异常，且二者密切相关。

【关键词】 2型糖尿病；一级亲属；糖耐量减低；胰岛素抵抗；心率变异；C反应蛋白

　　【Abstract】Objective To study the correlation of heart rate variability（HRV） and the expression of highsensitivity Creactive protein(hsCRP) in the first degree relatives of type 2 diabetes (FDRs) and impaired glucose tolerance(IGT) patients. Methods HRV，the levels of serum CRP and total cholesterol(TC)， triglyceride(TG)， high density lipoprotein cholesterol(HDLC)， low density lipoprotein cholesterol(LDLC)， blood glucose， fasting insulin(FINs) and insulin active index(IAI) were measured in 37 controls，60 FDRs and 59 IGT， 35 T2DM. Results The level of hsCRP were higher in FDRs ，IGT，and T2DM groups than those in control group（P＜0.05），the HRV（SDNN， SDANN， rMSSD， LF， HF） were lower in FDRs，IGT and T2DM groups than those in control group （P＜0.05），IAI was lower in FDRS ，IGT and T2DM groups than that in control group（P＜0.05）. HRV was negatively correlated with the levels of SDNN， rMSSD， LF， HF. Body mass index（BMI）and waisttohipratio（WHR）were related to hsCRP. Conclusions There are the elevated hsCRP and abnormal HRV in FDRs and IGT patients.

　　【Key words】Type 2 diabetes; First degree relatives; Impaired glucose tolerance; Insulin resistence; Heart rate variability; Highsensitivity Creactive protein

　　自主神经病变是糖尿病的重要并发症，心脏自主神经病变是2型糖尿病(T2DM)、冠心病和高血压的预测因子，且与心血管死亡率密切相关。有研究显示，健康人心脏自主神经功能障碍与T2DM的发生有关〔1〕，而在T2DM发生的初期甚至在T2DM症状出现之前已经存在自主神经功能异常〔2〕。其发生机制与代谢紊乱、炎症等因素有关。高敏C反应蛋白（hsCRP）是典型的炎症因子。T2DM患者的一级亲属（FDRs）和糖耐量减低（IGT）人群是T2DM的高危发病人群。早期自主神经病变是可以控制甚至是可以逆转的〔3〕，所以在糖尿病的高危人群进行自主神经病变及其发病机制的研究对于预防和控制自主神经病变具有重要意义。本文用心率变异（HRV）评定FDRs、IGT人群的心血管自主神经功能，同时测定血清hsCRP水平，并探讨二者之间的关系，为预防T2DM自主神经病变的发生和发展提供依据。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　正常对照组 37例(男17例，女20例)，平均年龄（45.9±6.6）岁，均为我院健康查体者，无糖尿病家族史，排除糖调节受损和糖尿病。我院门诊或住院T2DM患者的子女60例（男29例，女31例）作为FDRs组，平均年龄（44.5±8.8）岁。IGT组59例（男35例，女24例），平均年龄为（45.8±7.4）岁，为我院门诊或健康查体发现的糖耐量异常者，进行OGTT试验空腹血糖(FPG)均＜6.0 mmol/L，OGTT 2 h血糖均＞7.8 mmol/L。T2DM组 35例(男15例，女20例)，平均年龄（47.1±7.3）岁，病程1～9年，均符合1999年WHO T2DM诊断标准。排除高血压、冠心病、脑血管病家族史，无肝、肾功能障碍；排除服用影响心率及血管活性类药物；排除甲亢等影响心率及自主神经疾病的患者；排除风湿性疾病患者。

　　1.2 方法

　　1.2.1 HRV测定

　　24 h动态心电图监测。采用中华心血管病杂志 HRV 对策组推荐的24 h时域、频域的指标〔4〕，使用美国Oxford 6000动态心电监测仪及其心率变异分析软件进行研究。检查均从上午8∶00开始，记录至次日上午 8∶00结束，患者正常活动。常规分析排除异位心律。HRV 时域分析指标：总体标准差(SDNN)、均值标准差(SDANN)、标准差平均值指数(SDNN)、差值均方平方根(rMSSD)；频域分析指标:低频(LF)、高频（HF）。

　　1.2.2 各项生化指标的测定

　　所有受试者取血前24 h禁酒，停用所有药物，经过夜禁食12 h以上，第2天清晨静脉取血测血脂、血糖、空腹胰岛素(FINs)、hsCRP、糖化血红蛋白（HbA1c）。然后检测体质量、体重指数（BMI）、腰围、腰臀比（WHR）、血压。hsCRP 的测定采用散射比浊法，用李光伟的公式来评估胰岛素抵抗(IR)〔5〕。

　　1.3 统计学处理

　　所有计量资料以x±s表示。用SPSS13.0统计软件进行统计处理。组间均数比较用方差分析，非正态分布数据取自然对数后进入统计；相关的因素用Pearson相关分析和偏相关分析及逐步多元直线回归分析。

　　2 结 果

　　2.1 4组受试者的临床及生化指标特征

　　4组的年龄、性别均匹配，BMI、WHR在IGT、T2DM组显著高于对照组及FDRs组（P<0.05）；收缩压、舒张压在IGT、T2DM组显著高于对照组、FDRs组（P<0.05，P<0.01）；对照组、FDRs、IGT、T2DM组的TG及hsCRP水平逐渐升高，胰岛素敏感性指数(IAI)逐渐降低，FINs逐渐升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；HbAlc在T2DM组显著高于对照组、FDRs和IGT组（P<0.01）。见表1。表1 4组受试者的临床和生化特征(略)

　　2.2 4组受试者心率变异参数变化

　　对照组、FDRs、IGT、T2DM组的各项时域指标:SDNN、SDANN、rMSSD逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05，P<0.01）；各项频域指标：LF、HF 也逐渐降低（P<0.05，P<0.01）。见表2。表2 4组受试者HRV各参数的比较(略)

　　2.3 Pearson相关分析

　　hsCRP水平与SDNN、rMSSD、LF、HF负相关（r值分别为－0.289，－0.290，－0.279，－0.239，均P＜0.05）； SDNN、rMSSD、LF、HF分别与IAI正相关（r分别为0.251、0.268、0.270、0.239，均P＜0.05）。

　　2.4 偏相关分析

　　固定年龄、BMI、IAI、空腹胰岛素、血糖、血脂等指标之后，hsCRP水平与SDNN、rMSSD、LF、HF仍然呈负相关（r值分别为0.411、0.386、0.322、0.319，均P＜0.01）。

　　2.5 直线回归分析

　　以hsCRP作为因变量，将年龄、WHR、BMI、收缩压、舒张压、FPG、FINs、lnIAI、TC、TG作为自变量，进行逐步多元直线回归分析显示，BMI和WHR进入方程，说明肥胖是hsCRP的影响因素。

　　3 讨 论

　　已知约有20%～40%的T2DM患者存在心血管自主神经功能异常，会导致无痛性心梗、心衰的发病率升高，是导致T2DM患者死亡率增加的重要原因。HRV是反映交感神经与迷走神经张力及其平衡的重要指标，是判定自主神经病变的最准确、敏感且无创的手段。HRV频域的指标中LF反映交感神经和迷走神经的共同调节，HF代表迷走神经兴奋传入心脏的标志 。时域中SDNN、SDANN指数、rMSSD变小，主要反映迷走神经活性降低和(或)交感神经活性增高，是评价心脏自主神经的指标。自主神经信号消失或交感神经调节增强均可导致HRV下降。

　　目前认为T2DM是一种炎症性疾病，炎症反应可以导致微血管病变从而引起神经缺血、缺氧，进一步导致自主神经病变的发生。CRP是体内系统炎症的主要标志物，是预测T2DM发生的重要指标，其水平受遗传、年龄、性别、吸烟及BMI的影响。
　　
　　本研究结果表明：血压、血脂正常，非肥胖的FDRs和IGT人群已经存在HRV指数明显下降，胰岛素敏感性降低以及血清hsCRP升高，提示健康的T2DM患者后代已经存在自主神经功能受损、IR及炎症反应，这与过去的研究结果一致〔6〕。通过相关分析发现，hsCRP水平与SDNN、rMSSD、LF、HF负相关，与IAI显著负相关。而肥胖是hsCRP的影响因素。
　　
　　有研究表明，在不伴有IR的T2DM患者后代存在SDNN下降，说明自主神经损伤先于IR的发生，并在IR的发生中起一定作用。其机制可能是交感神经活性增加(自主神经功能紊乱的标志)导致儿茶酚胺释放，引起循环游离脂肪酸增多和IR〔6〕。还有研究表明，炎症因子的增加与IR及HRV降低密切相关，表明炎症是T2DM自主神经病变的影响因素之一〔7，8〕。本研究还发现，BMI是hsCRP的影响因素，说明肥胖可致hsCRP水平增加。推测由于遗传因素和生活方式的影响使得FDRs的血清CRP水平升高，进一步导致心脏自主神经功能受损。
　　
　　总之，在健康的T2DM患者后代和IGT人群已经存在炎症、IR和HRV的降低，且三者之间密切相关。提示炎症可能是IR和T2DM自主神经病变的危险因素，而生活方式不良引起的肥胖又导致炎症因子增加，故对于有T2DM家族史者采用健康的生活方式、控制体重对T2DM自主神经病变的发生、发展具有重要意义。

参考文献

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