小剂量红霉素长期治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的临床研究

　　　　　　 作者：潘宝璇 曾蕴湘 陈友荣 褚兰

【摘要】 目的 研究红霉素小剂量长期应用对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的肺功能、6 min步行距离及COPD急性加重次数的影响，并评估其在稳定期COPD中的作用。方法 选择180例稳定期COPD患者，随机分为3组，A组60例在基础治疗上，加用红霉素0.25 g，1次/d口服；B组60例，在基础治疗上加用红霉素0.5 g，1次/d口服；C组60例，仅用基础治疗。基础治疗包括：吸氧，允许使用稳定剂量的茶碱，吸入支气管扩张剂或/和糖皮质激素，但不允许使用其他大环内酯类药、抗凝药、组胺拮抗剂和口服激素，三组疗程均为24个月。结果 175例稳定期COPD患者入选，24个月治疗结束后临床观察：B组肺功能(FEV1)：治疗前（0.68±0.13）L，治疗后（0.78±0.15）L。6 min步行距离：治疗前（106.12±10.02）m，治疗后（128.96±13.04）m。痰量情况：治疗前（48.38±5.16）ml，治疗后（33.9±5.22）ml。较A组、C组有明显改善（P<0.05）。COPD发作人数及因急性加重住院情况：B组与C组比较：B组COPD发作人数及住院人数下降(P<0.05)。结论 长期应用小剂量红霉素可以改善稳定期COPD的肺功能，临床症状及活动耐力。

【关键词】 红霉素；慢性阻塞性肺疾病；治疗

从70年代红霉素成功应用于弥漫性泛性细支气管炎（DPB）以来，大环内酯类药物的抗炎症作用及调节免疫作用引起人们的重视，并扩展到支气管哮喘、支气管扩张等肺炎症疾病，亦取得了良好的疗效，但对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究较少。由于COPD的病理基础是慢性气道炎症，而14.15大环内酯类抗生素有抑制中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、吞噬细胞炎症反应和致炎因子产生的作用〔1〕，因此可以认为14.15环大环内酯类抗生素通过此作用机制改善COPD患者的症状和肺功能。本研究通过观察14环大环内酯类的代表药物红霉素小剂量长期应用对稳定期COPD的临床症状、肺功能、痰量、6分钟步行次数的影响，探讨其对稳定期COPD的作用，并试图找出最佳口服红霉素剂量，达到最佳疗效、最小副作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　1.1.1 病例来源

　　180例稳定期COPD患者均为我院的门诊病人，其中男96例，女84例，平均年龄(62.05±3.25)岁，平均病程6年。

　　1.1.2 入选标准

　　所有患者均符合WHO制定的COPD全球诊治指南中的Ⅱ～Ⅲ级稳定期的诊断标准〔2〕。

　　1.1.3 排除标准

　　支气管哮喘，过敏性鼻炎，嗜酸性粒细胞升高，肺结核，肺癌，鼻后滴综合征，长期使用色甘酸钠，有大环内酯类过敏史，有慢性心衰，脑血管后遗症等其他系统严重的合并症，1个月内有呼吸衰竭病史者，儿科患者。

　　1.1.4 脱落标准

　　患者在试验期间出现明显不良反应或自动放弃。

　　1.2 分组及治疗方法

　　将患者随机分为3组：A组 58例，在基础治疗的基础上加用红霉素（商品名：红霉素肠溶片，广东华南药业有限公司生产）0.25 g，1次/d口服。B组57例，在基础治疗上加用红霉素0.5 g，1次/d口服。C组60例，仅用基础治疗。基础治疗包括：吸氧，允许使用稳定剂量的茶碱，白三烯受体拮抗剂，吸入支气管扩张剂和表面激素，但不允许使用其他大环内酯类药、抗凝药、组胺拮抗剂和口服激素，三组疗程均为24个月。所有患者在肺功能检查前停止使用研究药物，支气管扩张剂和茶碱类药物至少24 h以上。观察期间患者每个月回医院复诊1次，当有急性加重或持续不改善的COPD症状时也应回医院复诊。

　　1.3 观察指标

　　1.3.1 痰量指标

　　治疗前、治疗12个月和治疗结束时观察和记录痰量；0分为无痰，1分（轻度）为昼夜痰量1～50 ml，2分（中度）为昼夜痰量51～100 ml，3分（重度）为100 ml以上。

　　1.3.2 肺功能检查

　　于用药前、用药12个月和用药结束后检测1秒钟用力呼气量(FEV1)。

　　1.3.3 6 min步行距离

　　对比治疗前、治疗12个月及治疗结束后步行距离，期间观察心率和血氧饱和度。

　　1.4 疗效评价

　　1.4.1 祛痰效果

　　祛痰效果以治疗前、治疗12个月及治疗结束的祛痰参数指标为评价点，按显效、有效、无效3级评定。

　　1.4.2 肺功能评价

　　肺功能评价以治疗前、治疗12个月、治疗结束后FEV1为评价点，按卫生部（呼吸药物临床研究指导原则）标准进行评分，以显著改善、中度改善、轻度改善、无改善4级评分。显著改善为治疗后FEV1增加35%，中度改善为治疗后FEV1增加26%～35%，轻度改善为治疗后FEV1增加15%～25%，无改善为治疗后FEV1增加小于15%或降低。

　　1.4.3 6 min步行距离

　　将患者步行的距离划分4个等级，Ⅰ级小于300 m，Ⅱ级为300～374.9 m，Ⅲ级为375～449.5 m，Ⅳ级超过450 m，级别越低，心肺功能越差。

　　1.5 统计学方法

　　用SPSS10.0分析数据，计量资料以x±s表示，计数资料用χ2检验，两组之间比较用t检验。

　　2 结 果

　　2.1 入选者一般情况

　　在研究期间无1例死亡，在A组有1例因食欲差要求退出，另有1例脱落；B组有2例因腹泻要求退出，另有1例脱落；三组在性别、年龄、体重、身高、病程、病情程度、合并症方面无明显差异（P>0.05）。见表1。表1 入选患者的一般情况(略)

　　2.2 小剂量红霉素对稳定期COPD患者肺功能的影响

　　A组FEV1治疗前（0.68±0.15）L，治疗1年（0.72±0.13）L，治疗2年组（0.71±0.12）L。6 min步行距离：治疗前（105.81±9.31）m，治疗1年（109.62±13.31）m，治疗2年（109.43±12.86）m。痰量情况：治疗前（48.8±5.19）ml，治疗1年（43.9±5.11）ml，治疗2年（42.7±4.98）ml；B组FEV1治疗前（0.68±0.13）L，治疗1年(0.79±0.16)L，治疗2年（0.78±0.15）L；6 min步行距离：治疗前（106.12±10.02）m，治疗1年（129.74±12.50）m，治疗2年（128.96±13.04）m，痰量情况：治疗前（48.3±5.16）ml，治疗1年（34.2±4.97）ml，治疗2年（33.9±5.22）ml。B组各指标治疗前后比较有统计学意义（P<0.05），治疗1年、2年比较无统计学差异(P>0.05)。A组、C组各指标治疗前后无统计学差异(P>0.05)。见表2。表2 FEV1（L）、步行6 min距离（m）、痰量（ml） 治疗前后对比(略)

　　2.3 COPD发作人数急性加重致住院情况

　　A组COPD发作人数32人，B组11人，C组42人，A组与C组比较无统计学差异(P>0.05)，B组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，A组急性加重致住院人数25人，B组8人，C组30人，A组与C组比较无统计学差异(P>0.05)，B组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　3 讨 论

　　COPD的实质是肺部异常炎症。据WHO估计，COPD病死率在世界范围内排第4位，目前GOLD中进行COPD稳定期的治疗包括戒烟、支气管扩张剂、氧疗、抗氧化剂等手段，但还需进一步的研究和探索，以增加COPD治疗手段，改善COPD患者病情及愈后。

　　大环内酯类药物是从链霉素分离出来的一类抗生素，其主要作用是抑制细菌蛋白合成，但近年来人们在探索抗生素药物过程中发现其具有抗炎、免疫调节等作用，且对气道慢性炎症具有肯定的疗效。早在70年代，Itkin等在临床观察中发现，红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型哮喘患者的气道功能，缓解咳嗽、咳痰、喘息等症状，并可减轻患者对糖皮质激素的依赖〔3〕。在日本1984年DPB患者5年生存率只有55%，长期应用小剂量红霉素后1995年的5年生存率达到94%〔4〕，其作用机制认为：减少中心粒细胞聚集，减少中心粒细胞催化活性，抑制中心粒细胞、支气管上皮细胞前炎症细胞因子释放。值得重视的是以上研究应用的是超剂量的大环内酯类药物，其剂量明显低于最小抑菌浓度，不可能来自杀菌作用，而可能是独立的抗炎作用，支气管扩张和DPB有相似的病理特征，Koh（1998年）将小剂量红霉素（100～150 mg/d）长期（12 w）口服治疗小儿支气管扩张，有助于降低气道高反应性（BHR），治疗6 w痰液性质即见明显改善。国内王伟、徐少华用小剂量红霉素0.125，每日1次口服，治疗17例支气管扩张患者，平均疗程3～5月，结果使其症状减轻，用药期间急性加重次数减少。

　　COPD的实质是肺部的异常炎症反应，其炎症特点为细胞毒性T细胞、单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数量增多，且释放大量炎症介质，并有高水平的氧化应激，这进一步扩大这种慢性炎症，其炎症部位涉及气道，肺泡壁和肺血管，导致这些组织的功能结构异常，从而引起气流受限，肺气肿和肺动脉高压，所以抗炎治疗在COPD治疗中有重要作用，大环内酯类药物在慢性气道炎症具有肯定的疗效。国内徐锋等在2005年使用罗红霉素0.15 g，每日1次，治疗50例COPD6个月，显著改善患者的肺功能，2001年英国Suzuki采用回顾性随机对照研究证明长期小剂量红霉素治疗可显著减少COPD患者感冒发生率〔5〕。04年Gotfried等研究发现，应用红霉素等大环内酯类药物治疗COPD，患者症状改善，FEV1升高，且这种疗效以治疗1 w后最明显，此后疗效一直维持。Gotfried〔6〕等以单中心，双盲及安慰对照CAM治疗轻度/中度COPD患者急性加重期，结果表明CAM通过降低血清与诱导痰细胞数，IL8和TNFα等抗炎作用使气道炎症改善，从而改善临床指标。

　　本研究提示：长期应用小剂量红霉素（0.5 g每日一次）可以改善COPD患者的肺功能，临床症状及活动耐力，明显减少COPD急性发作的次数，由于研究中使用的红霉素剂量明显低于常规治疗剂量，其作用很难单纯用抗微生物作用来解释，小剂量红霉素长期应用副作用少。本研究与以上研究比较：①采用大样本、长时间（2年）小剂量用药，能更好地观察药物的疗效、副作用及用药时间。②采用2组不同口服剂量，有利于找出最佳口服红霉素剂量。③2004年ATS与欧洲呼吸病学会（ERS）其同制定的COPD诊断治疗新指南中强调了FEV1并不能完全反映COPD复杂的临床后果〔7〕，本研究除观察肺功能外，还引入了6 min步行距离，更能全面评价患者的状况。

　　大环内酯类抗生素改善COPD的机制认为：大环内酯类抗菌素对COPD气道IL8、IL6、IL11、TNFα等炎症作用和对肺血管炎症及重构的作用，其抗炎作用机制与以下因素有关：①调节细胞因子和炎前因子的产生和释放。②对炎症细胞的作用包括、抑制T细胞增殖，促进其凋亡，加速中性粒细胞的趋化性及其自身的活动，抑制单核细胞的增生与活性。③在提高氧化酶活力的同时减少活性氧的产生，从而起调节氧化/抗氧化失衡作用。另对肺血管炎症及重构的作用机制为：MA具有抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，保护血管内皮细胞功能，抑制炎症细胞在血管壁的浸润和抑制炎症细胞因子及生长因子的表达。MA在控制气道炎症的同时可能对肺动脉重构的亦有作用。另外，MA可能直接作用于气道中产生黏液的细胞或者间接通过降低细菌的黏附，细胞因子的产生，炎症细胞的聚集或自由基分子的产生来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。

　　长期应用小剂量红霉素（0.5 qd）可改善稳定期COPD患者的生活质量和肺功能。“肠溶红霉素片”价格低廉，药源充足，小剂量长期应用很少见到明显副作用，故建议对于能够耐受红霉素的上述患者，长期口服小剂量红霉素，既达到理想的治疗效果，又能节约医疗费用，减轻患者经济负担。

参考文献

　1 Swords WE，Rubin BK.Macrolide antibiotics，bacterial populations and inflammatory airway disease〔J〕.Neth J Med，2003；61(7):2428.

　　2 Pauwels RA，Buist AS，Calverley PM，et al.Global Strategy for the diagnosis.management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.NHLBI/WHO Gobal initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) workshop sunmmary〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2001；163(5):125676.

　　3 Iitkin IH.The use of maorolide antibiotic aubstances in the treatment of asthma〔J〕.J Allergy，1970；45(7):14662.

　　4 何志义，冉丕鑫，钟南山.谷胱苷肽及rGCS在肺内氧化/抗氧化的作用〔M〕.国外医学·呼吸系统分册，2004；2：5760.

　　5 Suzuki T，Yanai M，Yamaya M，et al.Erythromycin and common cold in COPD〔J〕.Chest，2001；120(3):7303.

　　6 Gotfried MH.Macrolides for the treatment of chronic sinusitis，asthma，and COPD〔J〕.Chest，2004；125(2 Suppl):5260.

　　7 Celli BR，Macnee W.ATS/ERS Task Force.Standards for the diagnosis and treatment of patient of patient with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper〔J〕.Eur Respir J，2004；23(3):93246.