他汀类药物多效性研究进展

【关键词】 他汀类药物；多效性

他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常〔1〕等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到，在降脂作用尚未显现时，他汀类的多效性作用已经发生〔2〕。目前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点，引起了临床医师及科研工作者的广泛关注。

　　1 他汀类药物的抗炎作用

　　临床研究资料显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质〔3〕，抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL试验中阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用〔4〕。新近发表的TARA〔5〕研究表明，阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分(DAS28)显著改善，CRP及ESR指标亦有显著改善。大量临床研究提示他汀类药物有独特的抗炎作用。其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL6)合成是主要机制。他汀类药物的抗炎作用是降低促炎细胞因子的产生，基础研究这方面的证据很多。Bellosta等〔6〕体外细胞培养巨噬细胞发现，氟伐他汀可明显抑制MMP9(明胶酶B)的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被加入的MVA逆转，因此认为他汀类药物并未直接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌，而也是通过抑制VMA的合成所介导的。目前不少研究结果提示他汀类药物的抗炎作用与免疫调节密切相关。研究发现洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干扰素（IFNγ）导致的许多细胞类型的主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达〔7〕，提示他汀类的免疫调节作用局限于需要IFNγ协同刺激的抗原递呈细胞，而持续表达MHCⅡ的抗原递呈细胞不受影响。另有证据显示，他汀类药物抑制T淋巴细胞的活化、增殖〔8〕。

　　2 他汀类药物改善内皮细胞的作用

　　引起AS的各种物质都可以引起内皮细胞的损伤，这些物质包括氧化型的低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物阴离子（O2）等；同时心脏经历了缺血再灌注（I/R）后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）减少，缩血管因子如内皮素（ET）及血栓素A2(TXA2)增多，均会导致内皮细胞形态和功能发生异常。他汀类药物可改善血管内皮功能〔9〕。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）也参与了保护内皮细胞的正常功能。eNOS可以产生NO，对内皮起保护作用。他汀类药物通过增加eNOS mRNA表达和/或增强eNOS的活性，从而使NO增多〔10〕。MVA使eNOS mRNA表达不稳定，他汀类药物通过抑制脂代谢重要的中间产物甲羟戊酸的形成，可使eNOS mRNA表达增多〔11〕；同时他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）的合成，抑制Rho GTPase的活性，增加eNOS mRNA表达〔12〕。近来研究显示，在内皮细胞膜穴样内陷商表达的caveolin1、细胞内的热休克蛋白（Hsp90）参与他汀类药物影响eNOS的调节机制〔13〕。他汀类药物可以使caveolin1的含量减少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS结合抑制了它的活性，而HSP90是eNOS的分子伴侣，可以延长eNOS的活性。他汀类药物也可以通过提高循环中的内皮祖细胞（EPCs）的水平，加速其向内皮损伤部位的迁移，从而加快了损伤内皮的修复〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路和RhoA蛋白也涉及到他汀类药物对eNOS的调节中。他汀类药物能在1 h内激活PI3K/Akt信号通路，该通路活化使丝氨酸残基1177磷酸化，从而增加了eNOS的活性，对内皮起保护作用〔15〕。Bell等〔16〕发现，阿托伐他汀能激活I/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保护I/R心肌，这种保护能被PI3K抑制剂拮抗，在eNOS敲除大鼠中这种保护作用不存在；Western印迹分析也显示阿托伐他汀可以快速激活PI3K/Akt通路，同时Akt和eNOS的磷酸化程度能明显增加。MVA是所有类异戊二烯的前体，对RhoA蛋白的翻译后修饰起关键作用，调节其活性。RhoA蛋白的异戊二烯化使其定位在细胞膜上活化RhoA，有活性的RhoA可以对eNOS活性起消极作用，研究显示，他汀类药物可以抑制RhoA蛋白的异戊二烯化和干扰其迁移到细胞膜上，从而提高eNOS的活性〔15〕。临床研究表明，他汀类药物可显著改善高血压患者动脉内皮功能，与胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平的下降无相关性〔17〕。

　　3 他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用

　　Schneider等〔18〕认为，继发于内皮损伤后的血管平滑肌细胞(VSMC)表型转变在AS发展中起重要作用。此时，VSMC凋亡受到抑制，表现为VSMC增生和移行，加速了AS的进程。VSMC的增生可引起动脉管腔的狭窄，增加粥样硬化斑块的不稳定性，而导致一些急性冠脉事件的发生。实验证明，不同浓度他汀类药物如阿托伐他汀、氟伐他汀加入培养的兔血管平滑肌细胞的培养基中，48 h后细胞增殖明显受到抑制，72 h可出现细胞凋亡。正常饮食兔的颈动脉内膜受损后，可出现平滑肌细胞增殖和细胞凋亡，预先服用阿托伐他汀1～7 d后，凋亡数目明显增加，说明他汀类药物有促进凋亡的作用〔19〕。他汀类的这些作用与其抑制HMGCoA还原酶，影响甲羟戊酸的代谢密切相关。TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。Corsini等〔20〕发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯(FPP)、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖〔21〕。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。他汀类药物可以抑制EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔22〕。

　　4 他汀类药物抑制血栓形成的作用

　　他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。

　　他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。这些均与他汀类药物的降脂作用有关。近年来的研究显示，内皮衍生的NO除了调节血压、增加局部血流外，还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集〔23〕。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用度来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆TC水平。范伯丽等〔24〕发现，阿托伐他汀能有效抑制胶原诱导的高脂血症患者的血小板聚集反应。他汀类除了抗血小板的作用以外，还通过影响凝血系统发挥抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人AS斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPl)的抗衡。研究显示，他汀类药物可减少人类培养单核巨噬细胞(氟伐他汀和辛伐他汀)和内皮细胞(辛伐他汀)的TF表达，且表现为剂量相关性〔25〕。而对血小板计数、体积无影响。他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物的表达，减少人内皮细胞组织因子的表达，使凝血途径阻断，也可以直接作用于凝血途径，使纤维蛋白原、凝血因子活性降低。同时他汀类药物可以影响单核细胞，使纤溶酶原激活物抑制剂（PAI1）合成减少，从而使纤维蛋白溶解和血栓分解〔26〕。

　　5 他汀类药物稳定AS斑块的作用

　　绝大多数急性临床冠脉事件的发生都是由于AS斑块突然发生破裂，血栓形成造成的。他汀类药物可以从多方面发挥稳定斑块的作用，在参稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位〔27〕，他汀类药物可以使斑块的脂质核心面积缩小〔28〕，抑制oxLDL的摄取〔29〕，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，抑制其分泌能力，使斑块趋于稳定，减少冠脉事件的发生。一些不稳定的斑块，巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶（MMPs）可以削弱纤维帽，从而导致斑块的破裂。在培养的巨噬细胞，氟伐他汀可以降低MMPs 60％的活性〔30〕。

　　6 他汀类药物对肿瘤疾病的作用

　　近来研究发现，他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用。研究表明，间隙连接细胞通讯（gap junctional intercellular communication，GJIC）在肿瘤的发生发展中有重要作用。GJIC的功能丧失或降低，使正常细胞的生长调控信号不能到达突变细胞，从而导致肿瘤的发生，而位于质膜上的连接子是GJIC的结构基本单位。研究发现，他汀类药物通过抑制细胞内Cho的合成，使质膜的构成比例发生变化，导致GJIC的连接子构象或功能发生变化，从而抑制了人乳腺癌细胞株MCF7细胞增殖〔31〕。Florio等〔32〕研究发现，他汀类药物在抑制细胞增殖的同时，可能通过改变质膜脂质结构而影响质膜钙泵（PCMA）的功能，导致细胞内Ca2+浓度持续升高；提示Ca2+浓度升高及相关信号通路的变化可能参与他汀类药物对细胞增殖抑制的调控。MAPK激酶途径是与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径，其活性异常与肿瘤的发生密切相关。有研究表明，他汀类药物可以通过下调细胞外信号调节激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通过MAPK通路将信号导入细胞核内，诱导相关转录因子如T细胞因子（TCF）、转录激活因子2（ATF2）、鸟髓细胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鸟肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，调节与细胞生长分化有关基因的表达，从而抑制细胞增殖、诱导分化〔33〕。研究发现，他汀类药物干预肿瘤细胞中，发挥凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促进凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰岛素样生长因子Ⅱ（IGFⅡ）受体等的活性增强〔34〕，从而诱导细胞发生凋亡。肿瘤的侵袭转移能力是恶性肿瘤的基本特征之一，临床上许多恶性肿瘤患者的死亡是由于肿瘤的转移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成员，已证实在肿瘤侵袭转移中扮演重要角色，参与细胞骨架重组、细胞周期进展、细胞间黏附、整联蛋白功能及基因的表达等。Rho GTPases被公认是他汀类药物的作用靶点〔35〕。此外，Weis等〔36〕证实他汀类药物能抑制VEGF的表达和血管的形成，降低肿瘤细胞的侵袭转移能力。Poynter等〔37〕对1 953例临床确诊的结肠直肠癌患者及2 015例对照者进行他汀类药物干预并随访5年，结果发现，服用他汀类药物组可明显降低直肠癌发生的相对危险性，并在一定程度上抑制了肿瘤的发展。

　　7 他汀类药物预防痴呆的作用

　　广泛应用于预防心脏病及脑卒中的他汀类药物，同时具有降低阿尔茨海默病(AD)及其他痴呆症风险系数的功效。服用他汀类药物的患者患痴呆症的可能性比非高脂水平患者及服用其他降脂药的患者少70％。流行病学调研结果也肯定了他汀类药物在降低AD及痴呆危险性方面的重要作用。最近的研究也表明，他汀类可能治疗和预防老年痴呆症〔38〕。脑内胆固醇过高可沉积于海马内，促使淀粉样前体蛋白（APP）降解为β淀粉样蛋白（Aβ），造成神经元变性，从而导致AD〔33〕。有报道显示，AD和血管性痴呆（VD）患者血中24s羟基胆固醇含量增加，反映了脑内TC的内稳态受损。24s羟基胆固醇增加可作为发病和进展的指标，并可能是AD的危险因素〔39〕。一项研究中，用辛伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀（均40 mg/d）治疗6 w后，血浆24s羟基胆固醇降低21.4％，24s羟基胆固醇/LDLC比率也显著下降〔40〕。以上治疗提示他汀类药物能减少脑内TC的转化，对神经系统TC的内稳态起着稳定作用〔41〕，能抑制TC的合成，降低TC含量，从而抑制APP的β代谢。有报道阿托伐他汀显著降低APP转基因鼠的Aβ沉积。Frears等的研究表明，洛伐他汀能降低培养神经元内TC，使β和γ分泌酶活性降低，从而使Aβ形成减少，这可能是他汀类药物治疗AD的机制之一。载脂蛋白E(apoE)是胆固醇重要的运载体，是散发性和晚发家族性AD重要的危险因素和遗传标志之一。研究表明细胞内脂质的内稳态在很大程度上受细胞外间隙的apoE脂蛋白转运系统的控制，而细胞内脂质内稳态的变化又明显影响APP和Aβ的产生，与斑块的形成密切相关。作为AD两个最重要的神经病变标志，胆碱能功能异常及Aβ斑块均与脂质内稳态有关，而后者取决于apoE转运系统对脂质的释放〔42〕。星型细胞和小胶质细胞是脑内神经细胞外apoE的主要来源。这些细胞分泌apoE均需要关键性蛋白的异戊二烯化，而MVA是异戊二烯基的前体。他汀类药物能抑制MVA的合成，从而抑制apoE分泌，降低脑内细胞外的apoE水平，从而阻止老年斑块的形成，改善认知功能〔43〕。

　　8 他汀类药物促进骨生成的作用

　　最近在体外和体内的研究报道显示，他汀类药物影响骨矿物质代谢〔44〕，在不同给药途径的体内实验中他汀类药物促进骨生成作用显效。他们认为他汀类药物促进骨组织合成代谢的同时还抑制骨吸收，调节骨代谢的确切途径尚待研究。他汀类增加表达骨形态发生蛋白2 ，有力刺激成骨细胞分化和其活性，促进成骨细胞矿化，表明他汀类有促进骨合成代谢的作用〔45〕。Oxlund等〔46〕观察了辛伐他汀对骨组织在生物力学强度上的影响，对雌性成年大鼠辛伐他汀灌胃3个月后，用纤维CT扫描观察及材料测试仪测试腰椎横断面，提示辛伐他汀组松质骨量及抗压强度较对照组明显增加，对皮质骨则影响甚微。众多研究还表明，他汀类药物能够通过增强成骨细胞BMP2基因表达增加骨生成的效果。杜建层等〔47〕研究指出，他汀类药物提高成骨细胞BMP2表达和下调IL6水平，表明对骨代谢有着促进生成和抑制吸收的双重作用。目前许多实验证明辛伐他汀等能在mRNA水平和蛋白水平促进人骨细胞（MG63）及人骨肉瘤细胞内BMP2的表达，从而刺激骨形成〔48〕。Ohnaka等〔49〕研究发现匹伐他汀可以使人类成骨细胞BMP2mRNA水平增加2.5倍，骨钙素mRNA（OC mRNA）水平增加近10倍，胞内RhoA浓度大大降低。

　　总之，随着研究的进一步深入，他汀类药物发生作用的机制将进一步明确，在疾病方面的应用可能会进一步得到拓展，他汀类药物前景无限。

参考文献

　　1 Ariyarajah V.Dawe DE.Khadem A. Is there a role for statins in atrial fibrillation〔J〕?Pacing Clin Electrophysiol，2009；32（8）：106372.

　　2 Forrester JS.Libby P.The inflammation hypothesis and its potential relevance to statin therapy〔J〕.Am J Cardiol，2007；99（5）：7328.

　　3 Chiu JH，Abdelhadi RH，Chung MK，et al.Effect of statin therapy on risk of ventricular arrhythmia among patients with coronary artery disease and an implantable cardioverterdefibrillator〔J〕.Am J Cardiol，2005；95:4901.

　　4 Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.For the REVERSAL lnvestigators effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression ot coronary atherosclerosis a randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2004；291：107180.

　　5 McCarey DW，Melunes IB，Madhok R，et al.Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis(TARA):doubleblind，randomized placebocontrolled trial〔J〕.Lancet，2004;363(9426):201521.

　　6 Bellosta S，Via D，Canavesi P，et al.HMGCoA reductase inhibitors reduce MMP9 secretion by marcophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vas Biol，1998；18:16718.

　　7 Kwak B，Muhauot F，Myit S，et al.Statins as newly recognized type of immunomodulator〔J〕.Nat Med，2000；6:1399402.

　　8 Baldari CT，Ghittoni R，Lazzerini PE，et al.T lymphocytes as targets of statins：molecular mechanisms and therapeutic perspectives〔J〕.Inflamm Aller Drug Targets，2007；6（1）：316.

　　9 Cimino M，Gelosa P，Guerrini U.The role of HMGCoA reductase inhibition in endothelial dysfunction and inflammation〔J〕.Vasc Health Risk Management，2007；3（5）：56777.

　　10 Wolfrum S，Dendorfer A，Schutt M，et al.Simvastatin acutely reduces myocardial reperfusion injury in vivo by activating the phosphatidy linositide 3kinase/Akt pathway〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol 2004；44(3)：34855.

　　11 Takemoto M，Sun J Hiroki J，et al.Rhokinase mediates hypoxiainduced down regulation of endothelial nitric oxide synthase〔J〕.Circulation，2002；106(1):5762.

　　12 Scalia R.Statins and the response to myocardial injury〔J〕.Am J Cardiovasc Drugs，2005；5(3):16370.

　　13 Feron O，Dessy C，Desager JP.Hydroxymethylglutarylcoenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease incaveolin abundance〔J〕.Circulation，2001；103:1138.

　　14 Davignon J.Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins〔J〕. Circulation，2004；109（suppl Ⅲ）:Ⅲ39Ⅲ43.

　　15 Urbich C，Dernbach E，Zeiher AM.Doubleedged role of statins in angiogenesis signaling〔J〕.Circ Res，2002；90:73744.

　　16 Bell RM，Yellon DM.Atorvastatin administered at the onset of reperfusion and independent of lipid lowering protects the myocardium by upregulating a prosurvival pathway〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003；41(3):50815.

　　17 Feldstein CA.Statins as antihypertensives recent patents on cardiovascular drug discovery，2008，3（2）：927.

　　18 Schneider DB，Vassolli G.Expression of Fas Ligand in arteries of hypercholesterolemic rabbits accelerates atherosclerotic lension formation〔J〕. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000；20(2):298308.

　　19 Corsini A，Bernini F，Quarato P，et al.Nonlipidrelated effects of 3hydroxy3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors〔J〕.Cardiology，1996；87:45868.

　　20 Katoh M，Kurosama M，Tanaka K.Fluvastatin inhibits O2 and ICAM1 levels in a rat model with aortic remodeling induced by pressure overload〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001;281:65560.

　　21 Yamakawa T，Tanaka S，Kamei J.Pitavsatatin inhibits vascular Smooth muscle cell proliferation by inactivating extracellular signalregulated kinase 1/2〔J〕.J Atheroscler Thromb，2003;10:3742.

　　22 黄泉跃，赵水平.他汀类药物的抗血栓作用〔J〕.医学临床研究，2004;21(1)：124.

　　24 范伯丽，程 颖，房家智，等.阿托伐他汀对高脂血症患者血小板聚集反应的影响〔J〕.中国动脉硬化杂志，2003；11(5)：4558.

　　25 Eto M，Kozai T，Cosentino F，et al.Statin prevets tissue factor expression in human endothelial cells role of Rho/Rho2 kinase and Akt pathways〔J〕.Circulation，2002;105(15)：175659.

　　26 Tavackoli S，Ashitkov T，Hu ZY，et al.Simvastatininduced myocardial protection against ischemiareperfusion injury is mediated by activation of ATPsensitive K+ channels〔J〕.Coron Artery Dis，2004；15(1):538.

　　27 Akdim F，Kastelein JJ，Stroes ES.Pleiotropic effects of statins：stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaque〔J〕? Curr Pharmaceutical Design，2007；13（10）：100312.

　　28 LlorenteCorte′s V，Mart′y′nezGonza′lez J，Badimon L.Esterified cholesterolaccumulation induced by aggregated LDL uptake in human vascularsmooth muscle cells is reduced by HMGCoA reductase inhibitors〔J〕. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998；18:73846.

　　29 Pietsch A，Erl W，Lorenz RL.Lovastatin reduces expression of the combined adhesion and scavenger receptor CD36 in human monocytic cells〔J〕.Biochem Pharmacol，1996；52:4339.

　　30 Bellosta S，Via D，Canavesi M.HMGCoA reductase inhibitors reduce MMP9 secretion by macrophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998；18:16718.

　　31 周 永，糜漫天，朱俊东，等.洛伐他汀对MCF7细胞增殖分化功能及细胞间隙连接细胞通讯的影响〔J〕.癌症，2003;22(3）:25761.

　　32 Florio T，Thellung S，Arena S，et al.Somatostatin and its analog lanreoticde inhibit the proliferation of dispersed human nonfunctioning pituitary adenoma cells in vitro〔J〕.Eur J Endocrinol，1999；141(4)：396408.

　　33 Holstein SA，Hohl RJ.Interaction of cytosine arabinoside and lovastatin in human leukemia cells〔J〕.Leukemia Res，2001；25(8)：65160.

　　34 Mo H，Elson CE.Studies of the isoprenoidmediated inhibition of mevalonate synthesis applied to cancer chemotherapy and chemoprevention〔J〕.Exp Biol Med，2004；229(6):56785.

　　35 Gnad R，Aktories K，Kaina B，et al.Inhibition of protein isoprenylation impairs Rhoregulated early cellular response to genotoxic stress〔J〕. Mol Pharmacol，2000；58(6):138997.

　　36 Weis M，Heeschen C，Glassford AJ，et al.Statins have biphasic effects on angiogenesis〔J〕.Circulation，2002；105(6):73945.

　　37 Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，et al.Statins and the risk of colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med，2005；352(21)：218492.

　　38 Galus R，Jozwiak J，Wlodarski K，et al.Polski merkuriusz lekarski:organ polskiego towarzystwa lekarskiego〔J〕. Inter Sci J，2008；24（144）：5458.

　　39 Papassotiropoulos A，Lutjohann D，Bagli M，et al.24Shydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stages of dementia〔J〕.J Psychiatr Res，2002；36(1):2732.

　　40 Michikawa M.Cholesterol paradox:is high total or low HDL cholesterol level a risk for Alzheimer’s disease〔J〕.J Neurosci Res，2003；72(2):1416.

　　41 Vega GL，Weiner MF，Lipton AM，et al.Reduction in levels of 24Shydroxycholesterol by statin treatment in patients with Alzheimer disease〔J〕.Arch Neurol，2003；60(4):5105.

　　42 Kirsch C，Eckert GP，Mueller WE.Statin effects on cholesterol microdomains in brain plasma membranes〔J〕.Biochem Pharmacol，2003；65(5):156843.

　　43 Sun YX，Crisby M，Lindgren S.Pravastatin inhibits proinflammatory effects of ADA Abeta(142)in glioma cell culture in vitro〔J〕. Pharmacol Res，2003；47(2)：11926.

　　44 Mudny G，Garrett R，Harris S，et al.Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins〔J〕.Science，1999；286：19469.

　　45 Fukagawa M，Hamada Y.Relationship between lipid and glucose metabolism and bone mineral metabolism〔J〕.Clin Calcium，2008，18（5）：6716.

　　46 Oxlund H，Dalstra M，Andreassen TT.Statin given perorally to adult rats increases cancellous bone mass and compressive strength〔J〕.Calcif Tissue Int，2001；69:299304.

　　47 杜建层，周秀芹，庞义存，等.辛伐他汀对去卵巢大鼠血清IL6、IGFI成骨细胞BMP2表达的影响〔J〕.中国老年学杂志，2005；25（4）:4424.

　　48 Sugiyama M，Kodama T，Konishi K，et al.Compactin and simvastatin，but not pravastatin，induce bone morphogenetic protein2 in human osteoscarcoma cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2000；271:68892.

　　49 Ohnaka K，Shimoda S，Nawata H，et al.Pitavastatin enhanced BMP2 and osteocaclin expression by inhibition of Rhoassociated kinase in human osteoblasts〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2001；287:33742.