2型糖尿病患者体液免疫水平变化的临床研究

【摘要】 目的 对比研究2型糖尿病（T2DM）患者与健康对照组免疫球蛋白(Ig)、补体水平变化，探讨体液免疫因素在T2DM发生发展中的作用。方法 速率散射免疫比浊法测定72例T2DM患者的Ig、补体水平，同时测定55例健康体检者为对照组。结果 （1）T2DM组较健康对照组 IgA、C3、C4水平均明显升高（P<0.01，P<0.05），IgG水平明显降低（P<0.05）（2）糖尿病合并感染组较单纯组IgA、C3水平明显升高(P<0.01，P<0.05)。糖尿病合并微血管病变组较单纯组IgA、C3、C4水平明显升高（P<0.01，P<0.05），IgG水平明显降低（P<0.05）。（3）病程6～10年组患者血清IgG水平较0～5年组明显下降(P<0.05)，补体C3水平明显升高(P<0.05 )；病程10年以上组患者血清IgG水平较0～5年组明显下降(P<0.01)，IgA、补体 C3、C4水平升高(P<0.05，P<0.01）。 结论 T2DM和补体水平存在改变或失衡，感染和微血管病变加重了这种失衡，病程与T2DM的Ig、补体水平密切相关。

【关键词】 2型糖尿病；免疫球蛋白；补体

近年研究认为，免疫调节异常可能在2型糖尿病(T2DM)的发生发展中起核心作用〔1〕。糖尿病患者在持续的高糖状态下易发生心、脑、肾损伤等多器官并发症和各种感染，诱发酮症酸中毒，增加糖尿病病死率，这些均与糖尿病患者免疫功能低下密切相关。免疫球蛋白（Ig）和补体是特异性免疫和非特异性免疫共同的效应分子，可代表机体体液免疫状态，在机体抗感染、免疫调节、免疫监视中发挥重要作用。评价T2DM患者的体液免疫状态，对于临床估计患者接受治疗的可能性、制定治疗策略及判断预后均具有重要意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象及分组 选择2007年3月至2008年12月本院内分泌科住院的T2DM患者72例为研究对象。其中男43例，女29例，年龄61～79 岁，平均（69.8±10.5）岁，病程2月～31年，平均（7.7±6.3）年，空腹血糖(FPG)3.12～20.80 mmol/L，平均（10.90±3.20）mmol/L。健康对照组55例，男29例，女26例，年龄 58～78 岁，平均（67.7±11.4）岁，FPG（3.9±1.8）mmol/L，均为我院门诊健康体检者，性别和年龄与患者相匹配。T2DM患者中根据是否患有合并症分为合并感染组12例；合并微血管病变组29例（合并视网膜病变9例，肾脏病变12例，8例同时合并视网膜及肾脏病变）；31例为不合并感染或微血管病变的单纯组。再根据病程分为组1：0～5年病程，33例；组2：6～10年病程，21例；组3：10年以上病程，18例。

　　1.2 病例排除标准 （1）恶性肿瘤、自身免疫性疾病。（2）其他肾脏疾病如高血压肾病、肾小球肾炎。（3） 各种外伤、手术等应激情况。（4）糖尿病组和对照组1月内均未用过抗生素和免疫抑制剂。

　　1.3 检测方法 空腹8 h以上采肘静脉血，分离血清后分装待用。（1）采用葡萄糖氧化酶法测量空腹血糖（FPG）及餐后2 h血糖（PBG2 h）。（2）IgA、IgG、IgM及补体C3、C4均采用美国Beckman Coulter Immage 800免疫浓度分析仪利用速率散射免疫比浊法测定。

　　1.4 统计学方法 使用SSPS13.0软件分析，计量资料用x±s表示，采用t检验分析。

　　2 结果

　　2.1 T2DM组与健康对照组免疫指标比较 与健康对照组比较，T2DM组血清IgG水平明显下降（P<0.05），IgA、补体C3、C4水平明显升高（P<0.01，P<0.05）。血清IgM水平无显著变化（P>0.05）。见表1。

　　2.2 单纯组、感染组及微血管病变组免疫指标比较 与单纯组比较，感染组血清IgA、补体C3水平明显升高(P<0.01，P<0.05)。IgG，IgM，C4水平变化无统计学意义(P>0.05)。微血管病变组血清IgG水平明显下降（P<0.05）。IgA，补体C3、C4水平明显升高（P<0.01，P<0.05）。IgM水平变化无统计学意义（P>0.05）。见表2。

　　表1 T2DM组与对照组免疫指标测定值的比较（略）

　　与对照组比较：1）P＜0.05，2）P＜0.01

　　2.3 不同病程T2DM患者免疫指标比较 T2DM不同病程组比较，病程6～10年组患者血清IgG水平较0～5年组明显下降(P<0.05)。补体C3水平明显升高(P<0.05)。IgA、IgM、C4水平变化无统计学意义(P>0.05)。病程10年以上组患者血清IgG水平较0～5年组明显下降(P<0.01)，IgA、补体C3、C4水平升高(P<0.05，P<0.01），IgM水平变化无统计学意义(P>0.05)。病程10年以上组患者与病程6～10年组患者5项免疫指标比较均无统计学差异(P>0.05)。见表3。

　　表2 感染组、微血管病变组与单纯组免疫指标测定值的比较（略）

　　与单纯组比较：1）P<0.05，2）P<0.01

　　表3 T2DM不同病程组免疫指标比较（略）

　　与组1比较：1）P<0.05，2）P<0.01

　　3 讨论
　　
　　通过对T2DM患者体液中Ig分子水平的研究可测评其体液免疫系统的状态。本研究中T2DM组较对照组、合并微血管病变组较单纯糖尿病组血清IgG水平均下降，IgA水平升高，而血清IgM水平无显著变化。T2DM患者免疫功能的改变，考虑可能因患者处于长期高血糖状态，白细胞的趋化性、吞噬作用以及杀菌能力降低，以致免疫力下降〔1〕。微血管病变组IgG显著下降可能是糖尿病患者发生微血管病变后，引起血液循环障碍，血流量减少，白细胞代谢减弱，抗体产生减少所致〔2〕。感染组IgA明显升高，说明了T2DM患者存在黏膜局部免疫系统的增强(由于黏膜的长期亚临床感染)或可能是一种代偿性增高而致〔3〕。而Spooren等〔4〕认为IgA升高是由于高糖、感染等因素使大量淋巴细胞长期处于有丝分裂期所致。T2DM患者的免疫功能失衡，与长期高血糖状态下多形核白细胞和B淋巴细胞功能受损有关〔5〕，与血管病变和感染的关系是互动式的。
　　
　　补体活化产物是特异性免疫和非特异性免疫共同的效应分子，在机体抗感染、免疫调节、免疫监视中发挥重要作用，特定情况下也可以导致组织损伤。补体成分C3、C4与免疫复合物的共价结合能抑制免疫复合物相互结合形成大的网格而易于在组织中沉积，组织免疫复合物激活补体而诱发一系列的病理损伤，也可破坏免疫复合物的空间结构而使其溶解。本研究中，T2DM组较对照组，微血管病变组较单纯糖尿病组C3、C4水平显著升高，感染组中C3水平较单纯糖尿病组明显升高。补体水平变化的机制考虑与胰岛素抵抗(IR)、T2DM患者脂代谢异常有关。Yang等〔6〕研究认为，单纯糖尿病会导致C3水平升高，而且C3参与了IR，以致最终引起T2DM的整个过程是一个慢性炎症的发展过程，它刺激先天免疫系统产生免疫应答，引起炎性细胞释放包括C3在内的炎性因子。 FernandeReal 等〔7〕的实验结果证实，在T2DM患者的体内C3 、TNFα、IL6 及CRP水平均增高。目前已经证实了C3 mRNA表达因 TNFα及 IL6 而上调，这 3 种因素均参与了IR的形成，且产生的C3可直接或间接影响胰岛素信号的级联传递最终导致IR，但C3与胰岛功能之间的关系还需进一步深入研究。Koistinen等〔8〕认为脂代谢紊乱肥胖是T2DM C3、C4升高的重要原因：基础研究发现，乳糜微粒可刺激脂肪细胞分泌C3，C3的裂解片段乙酞化刺激蛋白(Acylation stimulating protein，ASP)能加强脂肪酸的再酯化，促进脂肪细胞、成纤维细胞合成TG，清除血液中的自由脂肪酸，使肝脏 VLDL生成减少而降低血脂。因此，C3的升高可能是机体对异常血脂的一种自我调节反应。糖尿病微血管损伤的病理过程是微血栓形成、白细胞淤滞及血管细胞的加速凋亡，补体活化后的级联反应可以伴随并加剧上述的病理过程。一方面，微血栓和白细胞淤滞可引起缺血再灌注损伤，通过补体经典途径活化补体，凋亡的内皮细胞也能启动补体替代途径；另一方面，补体活化后具有促凝、促炎和促凋亡作用，从而形成恶性循环，加速微血管病变的发展。
　　
　　本组研究中，不同病程体液免疫变化以10年以上组与0～5年组差异性最大，6～10年组与0～5年组IgG、C3的变化有意义，其余指标两组间变化不明显。提示病程与糖尿病患者的Ig及补体水平相关，总体趋势是随着病程延长，各指标变化更显著。考虑随着病程的延长，除长期高血糖因素外，患者合并血管病变、感染的几率亦相应增加，势必会加重体液免疫失衡。

参考文献

　1 张 丹，宫晓红，韩美君.NIDDM合并肺部感染患者的免疫功能变化研究〔J〕.大连大学学报，2003；24(6)：924.

　　2 潘继豹，卢学勉，叶家鹤，等.2型糖尿病患者血清免疫球蛋白及IgG亚类的观察〔J〕.浙江医学，2000；22(3)：1489.

　　3 Eguchi K，Yagame M，Suzuki D，et al.Significance of high level of serum IgA and IgAclass circulating immune complexes( IgACIC ) in patients with noninsulindependent diabetes mellitus〔J〕.J Diabetes Complications，1995；9(1)：428.

　　4 Spooren P，Vermes I，Soons H.Similar alterations of lymphocyte subpopulations in type Ⅰand type Ⅱ diabetes〔J〕.Neth J Med，1993；42(56):163 7.

　　5 Alexiewicz JM，Smogorzewski M，Klin M，et al.Effect of treatment of hemodialysis patients with nifedipine on metabolism and function of polymor phonuclear leukocytes〔J〕.Am J Kidey Dis，1995；25(3):4404.

　　6 Yang Y，Lu HL，Zhang J，et al.Relationships among acylation stimulating protein，adiponectin and complement C3 in lean vs obese type 2 diabetes〔J〕.Int J Obes，2006；30(3):43946.

　　7 FernandezReal JM，Ricart W.Insulin resistance and inflammation in an evolutionary perspective：the contribution of cytokine genotype/phenotype to thriftiness〔J〕.Diabetologia，1999；42(11):136772.

　　8 Koistinen IA，Vidal H，Karonen SL，et al.Plasma acylation stimulating protein concentration and subcutaneous adipose tissue C3 mRNA expression in nondiabetic and type 2 diabetic men〔J〕.Aiterioscler Thormb Vase Biol，2001；21(6):10349.