脑卒中治疗中半暗带的研究进展

【关键词】 脑卒中；半暗带；影像学

　　脑卒中是急性脑循环障碍迅速导致局限性或弥漫性脑功能缺损的临床事件，我国1986～1990年大规模人群调查显示，脑卒中年发病率为109.7/10万～217/10万，其中老年患者所占比例较高。近年来半暗带的研究进展为临床治疗脑卒中的损伤、修复机制及干预提供了新的方向。

　　1 半暗带的概念

　　半暗带的概念最早由Astrup〔1〕于1977年提出，将缺血半暗带定义为：围绕在不可逆性损伤之外的电生理活动消失，但尚能维持自身离子平衡的脑组织以后，半暗带便成了局灶性脑缺血中心坏死区以外可逆性损伤的代名词。近年来，有学者〔2〕将远隔部位的缺血和功能联系不全也归入半暗带范畴。还有人提出阈值理论，认为当脑血流下降但维持在正常水平40%以上时，出现脑电功能障碍。当脑血流下降到30%时达到细胞的电衰竭阈值，此时神经传导功能消失。当脑血流下降至正常水平的15%～20%时，则达到神经细胞的膜衰竭阈值。电衰竭和膜衰竭之间的脑组织称为缺血半暗带，为位于最严重缺血区和正常灌注区之间的中间区。Sharp〔3〕等人将缺血半暗带定义进一步延伸，认为梗死中心与正常脑组织之间，不同时间内多种基因表达的不同导致了选择性神经元死亡，出现变性蛋白质，低氧带和扩散性抑制等情况，歪出了多分子半暗带。Shimosegawa〔4〕等也提出了“代谢性半暗带”，其定义为表观扩散系数正常而脑氧代谢率异常的区域。

　　2 脑缺血半暗带的病理变化

　　2.1 损伤级联反应

　　研究发现，脑缺血引发的损伤级联反应介导了缺血预处理(IP)从潜在的可逆性缺血向不可逆性损伤的发展。随着组织缺血时间的延长，脑血流量发生进一步减少和能量代谢的衰竭，引起ATP依赖的离子转运系统功能障碍，造成神经细胞内的钾离子和水的流入，导致神经细胞去极化，引发神经突触前膜钙通道的开放，促进了钙内流，内流的钙离子又引发突触释放谷氨酸，谷氨酸则可激活突触后的AMPA受体和NMDA受体，从而进一步促进钙、钠离子内流加重去极化，造成缺血区域的扩散性神经电活动和细胞内钙的超载，过度的钙超载激活脂肪酶和一氧化氮（NO）酶，最终造成细胞膜的破坏和神经元的死亡，使IP转变为不可逆性损伤的脑组织。

　　2.2 细胞凋亡

　　近年来研究发现，IP区存在着大量的神经细胞凋亡。实验表明，缺血后2 h再灌注，30 min即可出现细胞凋亡，24～48 h达高峰，可持续4 w，细胞凋亡主要分布在梗死灶边缘的内层及IP区。参与的因子主要包括两大类:即Bcl2家族Caspases 家族，其他还有p53、NKκb和凋亡因子，Bcl2家族包括Bcl、Bax和Bclx，而Bcl2是凋亡抑制基因，Bax的过度表达可促进细胞凋亡。Bclx则有Bclxl和Bclx2，其中Bclxl促进细胞凋亡。在受到损伤的神经细胞中Bcl2趋于减少，而在半暗带区Bcl2和Bclxl均有较高表达。其过度表达可有效对抗缺血性损伤，抑制半暗带区神经元凋亡，其机制可能是:①抑制Ced4的致凋亡作用。②抑制细胞膜上脂质过氧化物酶的形成，从而阻止氧化物诱导的细胞凋亡。③稳定线粒体功能，提高神经元对缺血的耐受。④抑制线粒体释放促凋亡因子，从而阻止神经细胞凋亡的发生〔5〕。Caspases是促进细胞凋亡的一类蛋白酶，它的激活将导致一系列细胞骨架蛋白及细胞修复酶裂解，导致细胞凋亡。脑缺血后Caspases被激活，引起神经元凋亡。因此，目前认为调控神经细胞凋亡的机制主要为:线粒体中Bax的过度表达抑制Bclxl和Bcl2的抗凋亡作用，而引起细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）等物质释放，激活Caspases导致细胞凋亡〔6～8〕。所以选择不同时机对基因进行干预治疗可改善脑卒中预后。

　　3 影像学进展

　　3.1 CT灌注技术

　　目前临床上可通过两种手段检测到半暗带。①利用缺血侧脑血流量（CBF）与健侧CBF数值之比，即相对局部CBF (rCBF)。② CT灌注技术还可根据脑血流容积 (CBV)区分梗死和半暗带组织，脑组织具有一系列复杂的自动调节机制，当CBF下降后可通过扩张小动脉等阻力血管使CBV维持在相对正常的范围内。具有活性的半暗带组织能发挥这种调节机制，表现为CBF下降，CBV正常或轻度下降:而梗死组织因为已经丧失这种调节机制，则表现为CBF和CBV同时下降。

　　3.2 弥散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）研究

　　DWI代表不可逆梗死中心，PWI反映的是缺血区的血流灌注损伤〔9〕。两者的差异称为可挽救组织。但目前大多数研究认为，DWI和 PWI在病灶大小上的比较主要存在以下几种情况:①DWI PWI可能是由部分或完全的自发性再通所致，最终坏死灶不会扩大，临床不需溶栓。④DWI正常，而PWI显示灌注缺损，提示为一过性脑缺血，而无脑梗死。

　　3.3 扩散张量成像(DTI)

　　DTI是利用水分子在自由扩散时，受细胞和组织结构及特征的影响，其扩散方向和快慢不同，从而确定缺血的各个时期〔11～17〕。在超急性期、急性期脑梗死灶的中心区与边缘扩散区，平均扩散系数(average diffusion coefficient，DCavg)及各向异性分数(FA)等值存在显著差异，说明中心区与边缘区扩散受限的程度不同，细胞细微结构的也不同，进而可以判断组织缺血的程度不同。在边缘区存在半暗带。疾病发展到亚急性期、亚急性晚期，中心区与边缘区的DCavg、FA等值无明显差异，提示病灶边缘性缺血性损伤进一步加重，可能存在的半暗带组织已发展为与中心区相同的不可逆坏死组织。因此，通过DTI也有助于确定缺血半暗带及治疗时间窗。

　　3.4 磁共振波谱(MRS)

　　功能磁共振能在活体显示脑组织的代谢产物浓度，可直接反映脑组织的代谢状况，检测产物包括乳酸、N乙酰门冬氨酸等〔18〕。正常脑组织中测不到乳酸，缺血发生后乳酸浓度明显升高，表明发生了无氧代谢，乳酸在功能磁共振上波峰为1.33，该物质只是组织缺血的标志，不能表示发生了不可逆损害。在动物实验中观察中表明，乳酸波峰高度与组织损伤程度有关，脑卒中发生6 h后梗死中心乳酸水平开始下降，表明局部组织无乳酸产生，为不可逆损伤；而周边部乳酸在24 h内持续上升，表明局部低灌注，仍有成活的神经细胞不断产生乳酸，是组织成活的标志〔19〕。N乙酰门冬氨酸是神经细胞成活的另一种标志，其波峰在2.02，实验表明，脑缺血后数小时N乙酰门冬氨酸迅速减少，当血流阻断时N乙酰门冬氨酸即刻下降10%，6 h后下达50%。当急性脑缺血发生时常规MRI未见异常，而功能磁共振则显示乳酸明显增高，N乙酰门冬氨酸正常或轻微下降区域代表可挽救的半暗带组织〔20〕。另外，PET 测定CBV、CBF、脑氧代谢率（CMRO2）等值，能确认半暗带是否存在，但PET检查价格昂贵，不能推广。

　　4 老年患者脑出血周边半暗带的研究

　　随着社会老龄化，老年患者脑出血发病率明显增高。临床病死率及致残率也不断增加。对脑出血发病机制的进一步研究对提高临床治愈率也尤为重要。研究发现大多数脑出血后会引起颅内压增高，血肿压迫，血管活性物质的释放及炎性细胞浸润，以及对微循环的阻塞等因素均可导致血肿周围组织缺血缺氧。总之，脑出血的病理生理机制非常复杂，是否存在缺血以及继发性再灌注损伤尚无定论，有人认为，凝血酶、血液成分的毒性作用和炎性细胞浸润等相互交织，可使脑出血周围存在缺血性损伤〔21〕，其表现形式是否与单纯性缺血性损伤一样尚不清楚。Warach〔22〕指出，对脑出血进行研究和分析时应考虑以下问题:①脑出血患者病情较重，并不是所有患者都能接受检查，因此，得出的结论可能有偏差。②出血与缺血的病理生理机制不同，用简单的缺血标准，如CBF 、CMRO2等半暗带阈值来判断脑出血后是否存在缺血半暗带可能并不恰当。此外，由于血液成分对神经细胞的毒性作用，可能会降低脑细胞对缺氧的耐受性，因此，在使用以上标准做评价时应做全面考虑。

　　经选择的老年缺血性脑卒中病人，除对原发性疾病的治疗外，病人应用常规溶栓和神经保护等联合疗法比单一疗法更有效〔23〕。但这些疗法的选择都涉及治疗时间窗问题，现在大多数都规定在6 h内，这些规定可能不全面。事实上，许多未入选的老年病人仍存在缺血半暗带。目前也有研究者〔24〕主张将缺血程度轻，特别是后循环缺血的老年病人的溶栓治疗时间窗延长到24 h或更长，可达72 h，可以显著提高临床治愈率。

　　随着临床检测技术的进步和对脑卒中病理生理机制的深入研究，为直接显示半暗带位置和范围提供了宝贵的方便条件，也为临床救治提供了有力的依据，拓宽了治疗时间范围而不再单纯依赖理论上的时间窗。值得在临床上推广应用。

参考文献

　　1 Astrup J，Symon L，Branston NM，et al. Thresholds of cerebral ischemia. In:Schemidek P，Gratzl O，Spetzler RF.Microsurgery for stroke〔M〕. Berlin:SpringerVerlag，1977:5766.

　　2 Latchaw RE，Yonas H，Hunter GJ，et al.Guidelines recommendations for perfusion imaging in cerebral ischemia:a scientific statement for healthcare professionals by the writing group on perfusion imaging，from the Council on Cardiovascular Radiology of the American Heart Association〔J〕.Stroke，2003;34:1084104.

　　3 Sharp FR，Lu A，Tang Y，et al.Multiple molecular penumbra after focal cerebral ischemia〔J〕.Cered Blood Flow Metab，2005;57:495504.

　　4 Shimosegawa E，Hatazawa J，Ibalaki M，et al.Metabolic penumbra of acute brain infarction;a correlation with infarct growth〔J〕.Ann Neural，2007;20(5):101132.

　　5 Finucane JN，Wetzel EB，Waterhouse NT，et al.Baxinduced caspase activation and apoptosis cytochrome C release from mitocondria is inhibited by Bclxl〔J〕.J Biol Chem，1999;274:22258.

　　6 Susin JN，Daugas E，Stanford WL，et al.Essential role of the mitocondria apoptosisinducing factor in programmed cell death〔J〕.Nature，2001;410:54954.

　　7 Cande C，Cohen I，Daugas E，et al.Apoptosisinducing factor (AIF):a novel caspaseindependent death effector release from mitocondria〔J〕. Biochimie，2002;84(23):21522.

　　8 Desagher S，Martinou JC.Mitocondria as the central control point of apoptosis〔J〕.Trends Cell Biol，2000;10:369V77.

　　9 Ludemann L，Grieger W，Wurm R，et al.Comparison of dynamic contrast enhanced MRI with WHO tumor grading for gliomas 〔J〕.Euro Radiol，2006，11:12315.

　　10 Sorensen AG，Wu O，Copen WA，et al.Human acute cerebral ischemia:detection of changes in water diffusion anisotropy by using MR imaging〔J〕.Radiology，1999;212(6):7857.

　　11 Van PC，Buijs J，Janssen MJ，et al.Selecting the best index for following the temporal evolution of apparent diffusion coefficient and diffusion anisotropy after hypoxic ischemic white matter injury in neonates〔J〕. AJNR，2008;26（3）:46981.

　　12 Salmon CH，Menon DK，Chatfield DA，et al.Diffusion tensor imaging in chronic head injury survivors:correlations with learning and memory indices〔J〕.Neuro Image，2006;29（1）:11724.

　　13 Vries DJ，Van GJ，Van HI，et al.Groenendaal，prediction of outcome in newborn infants with arterial ischaemic stroke using diffusionweighted magnetic resonance imaging〔J〕.Neuropediatrics，2008;36（1）:1220.

　　14 Hamon M，Oppenheim C，Leclerc X，et al.Neuroimaging characteristics of cerebral infarcts〔J〕.Rev Neurol（Paris），2005;161（11）:113140.

　　15 Ward P，Counsell S，Allsop J，et al.Reduced fractional anisotropy on diffusion tensor magnetic resonance imaging after hypoxicischemic encephalopathy〔J〕.Pediatrics，2008;117（4）:e112.

　　16 Huang H，Zhang JY，Jiang HY，et al.DTI tractography based parcellation of white matter:application to the midsagittal morphology of corpus callosum〔J〕.Neuro Image，2005;26（1）:195205.

　　17 Pena A，Green HA，Carpenter TA，et al.Enhanced visualization and quantification of magnetic resonance diffusion tensor imaging using the p:q tensor decomposition〔J〕.Br J Radiol，2007;79（938）:1019.

　　18 Beauchamp NJ，Backer PB，Wang PY，et al.Imaging of acute cerebral ischemic〔J〕.Radiology，1999;212(2):30724.

　　19 Wild JM，Wardlaw JM，Marshall I，et al.Nacetylaspartate distribution in proton spectroscopic images of ischemic stroke，relation to infarct appearance on T2 weighted magnetic resonance imaging〔J〕.Stroke，2000;31(2):300814.

　　20 Xi G，Keep RF，Hoff JT.Erythrocytes and delayed brain edema formation following hemorrhage in rata 〔J〕.J Neurosurg，1998;85:9937.

　　21 郭富强，李晓佳，陈隆益，等.脑出血患者血肿周围组织细胞因子与细胞凋亡相关基因表达的动态观察〔J〕.中华神经医学杂志，2006;5（9）：7118.

　　22 Warach S.Editorial commentis there a perihematomal ischemic penumbra?More questions and an overlooked clue〔J〕.Stroke，2003:34:16802.

　　23 Fisher M.Characterizing the target of acute stroke therapy〔J〕.Stroke，1997;28(4):86672.

　　24 Isher M.The ischemic penumbra:identification，evolution and treatment concepts〔J〕.Cerebrovasc Dis，2004;17〔Suppl〕:16.