他汀类药物调脂以外的心肌保护作用

【关键词】 他汀类药物;调脂;心肌保护

　1 他汀类药物保护心肌的功能

　　他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物，能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，延缓、减小及稳定动脉粥样硬化斑块，已广泛应用于冠心病一级及二级预防。近来大量研究发现，他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能，主要表现在以下几个方面。

　　1.1 减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，改善心功能 辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。Gheorghiade等〔1〕对有心肌梗死和冠状动脉搭桥术病史，且有心衰症状，体征的70岁男性患者，给予辛伐他汀20 mg/d，后逐渐增至80 mg/d，12 w后，患者症状明显改善，重复心脏磁共振显示，左室收缩能力有整体改善，左室射血分数由26%增至36%，左室舒张末容积从230 ml降至153 ml。介入治疗是目前冠心病治疗的最有效方法，有临床研究证实，预先服用阿托伐他汀40 mg/d×7 d，可显著减少介入治疗中的心肌损伤，围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CKMB)升高的危险性明显降低〔2〕。

　　1.2 提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率〔3，4〕 对于急性心肌梗死后心衰的患者，早期初始单用他汀类药物，分析观察其一年死亡率和发病率，显示该类药物可提高无事件生存率，且与β受体拮抗剂联合应用有相加作用〔5〕。同样在北欧生存研究中，治疗组因心衰而死亡的发生率为25.2%，安慰剂组为31.9%〔6〕。

　　1.3 对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏功能，延缓心衰的发生与发展 有研究显示，辛伐他汀能使肥厚性心肌病转基因兔的心肌肥厚和纤维化消退，并伴有心脏收缩和舒张功能明显改善〔7〕。Laufs等〔8〕将15名患有非缺血性扩张性心肌病，心功能Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者随机进入双盲研究，治疗组予西立伐他汀(Ccerivastatin)0.4 mg/d，平均治疗20 w后，他汀治疗组患者的生活质量与锻炼能力显著提高，但对照组则无;继续治疗，左室射血分数有增加的趋势。

　　2 他汀类药物保护心肌，改善心脏功能的可能机制

　　他汀类药物主要通过两大途径保护心肌，改善心脏功能，一方面是通过作用于血管，可预防心肌初始损伤，修复损伤，增加心脏灌注，减缓损伤的发展;另一方面可直接减少心肌损害，促进心肌修复，避免免疫损伤〔9〕。其可能机制如下。

　　2.1 提高内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)/一氧化氮(NO)系统活性，改善NO的生物利用度，恢复内皮功能 血管内皮NO的生物利用度在心肌梗死和心功能衰竭后严重减少，他汀类药物可通过抑制甲羟戊酸(mevolate，MVA)的生物合成，改善eNOS mRNA稳定性，促进内皮细胞NO的合成释放而减少非活性的NO，从而增加缺血预适应，减少再灌注损伤，限制梗死面积。研究证实〔9〕辛伐他汀的这种促进内皮细胞释放NO的作用，并不依赖于血脂的降低。Landmesser等〔10〕将广泛前壁心肌梗死1 d的小鼠随机分成对照药物组和阿伐他汀(50 mg/d)治疗组，4 w后，发现阿伐他汀可明显提高内皮依赖性NO介导的血管舒张因子以及原始内皮细胞的稳定性，梗死边缘区有明显的新生血管重建，而对照组则无;左室功能障碍和间质纤维化在治疗组也明显减轻，表明他汀类药物可间接提高eNOS的生物利用度，从而改善心肌梗死后左室功能障碍。Kwabena等〔11〕研究发现，心肌梗死后的大鼠，予阿伐他汀紧急治疗后，可激活P13K/Akt/eNOS通路，避免再灌注损伤;治疗13 d，梗死区面积显著减少，但治疗1～2 w后，此作用随着一种被称为强力蛋白基因(PTEN)的磷酸激酶水平的增高而消失;但长期阿伐他汀治疗的动物再灌注前立即追补一次大剂量的阿伐他汀，可重新得到此保护作用。其作用机制，尚未完全阐明。有研究显示，辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。

　　2.2 抗心肌纤维化 心肌间质的胶原主要由成纤维细胞合成分泌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原构成，其80%以上为Ⅰ型胶原，Ⅲ型只占11%，它具有高度交连，稳定，不溶等特点，赋予心肌以耐受张力的性能，是心肌硬度的决定因子。生理状态下，胶原更新的速度很慢，但当迅速重建时胶原降解明显加快，而心肌肥厚是心肌细胞与心肌间质细胞对激素和生长因子的一种过度的应答反应，重塑心肌的胶原和间质的量可数倍于正常。 心肌胶原可因缺血，而减低其耐受张力的性能。国内马静等〔12〕研究证实，与心梗对照组的大鼠比较，心梗他汀治疗组大鼠，术后第4周和第8周心功能明显改善，胶原容积分数和Ⅰ型/Ⅲ型胶原比值降低，氟伐他汀可通过减少梗死后心衰大鼠非梗死区心肌基质金属蛋白酶和转化生长因子β的含量，而减轻心肌梗死后非梗死区心肌网的破坏及反应性胶原的过度沉积，从而预防和逆转心室重构，改善心脏功能。Landmesser〔10〕也证实阿伐他汀明显减少心肌梗死后大鼠的心肌间质的纤维化。

　　2.3 抗氧化作用 他汀类药物能阻断三磷酸腺甘鸟嘌呤家族成员，如RhoA和 Rac1的活性，而Rac1是下调的三磷酸吡啶核苷酸(nicotinamide denine dinuleotid phosphate，NADPH)氧化酶的必须组成部分，该酶是心肌细胞活性氧的主要来源〔13〕。他汀类药物改善急性心肌梗死后心室重塑，相对延缓心力衰竭的进展，也可能与其抗氧化损伤有关。心肌梗死后辛伐他汀干预组的大鼠其血清和心肌总超氧化物歧化酶和铜锌超氧化物歧化酶活性升高，血过氧化氢含量下降。有实验证实，氟伐他汀可降低梗死后大鼠血浆和心肌的脂质过氧化物水平，抑制NO-2/NO-3的过度表达，增加谷胱甘肽氧化酶的表达〔14〕。区慧坚等〔15〕证实预先给予辛伐他汀灌流，后予盐酸非洛普(DDPH)自由基的大鼠离体心脏，其心脏收缩功能指标：左室舒张内压(LVDP)和左室内压力变化最大速率(+dp/dtmax)较单纯盐酸非洛普(DDPH)自由基损伤对照组明显改善(P<0.01)，心肌组织脂质过氧化物丙二醛的生成也较单纯自由基损伤对照组减少(P<0.01)。心力衰竭是心脏处于一种氧化应激状态，他汀类药物通过抑制氧化应激，对抗心肌肥厚，阻止由心肌肥厚向心力衰竭的转变。有实验显示〔16〕，对主动脉狭窄术后心肌代偿性肥厚的小鼠，在术后13 w，给予辛伐他汀，共8 w，可显著提高左室功能，降低过氧化水平，抑制过氧化氢引起的滋养心肌细胞的凋亡，抑制由心肌肥厚向心力衰竭的转变。

　　2.4 抑制炎性细胞因子 充血性心力衰竭与一系列炎性细胞因子的活化有关，这些炎症因子与心衰的严重程度相一致。普伐他汀和辛伐他汀均可使慢性心衰患者血浆肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素6(IL6)水平明显下降。C反应蛋白(CRP)是心力衰竭的一项重要炎症标志物，在临床试验中，人们发现经普伐他汀治疗后，CRP水平可下降37%，这一作用与其调脂作用无相关性〔17〕。在针对缺血性心力衰竭患者的治疗中，也证实了，cerivasatin可明显降低TNFα和高敏的C反应蛋白水平(hsCRP)〔8〕但也有不同发现，Joynt 等〔18〕对96名门诊就医的心衰患者观察发现，CRP水平与他汀类药物应用无关。

　　2.5 促进新生血管形成 他汀类药物已被证实可在局部缺血处诱导新生血管生成，其作用方式类似与血管内皮生长因子，另外它还能从骨髓中动员内生血管干细胞。Abraham等给予先天性心肌病大鼠辛伐他汀20 mg/d×6 w，与未治疗组和年龄对照组相比，辛伐他汀治疗组大鼠的心肌毛细血管密度最高〔7〕。

　　2.6 降低交感神经活性，抑制血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维化 交感神经的活化和肾素血管紧张素在心力衰竭中有重要作用，他汀类药物可改善冠心病患者的自主神经功能，增强副交感神经活性。血管紧张素Ⅱ可致心肌肥厚和纤维化，增强冠脉收缩，他汀类药物可抑制血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维化，在给予急性心肌梗死的大鼠辛伐他汀干预后，其心肌和血液中血管紧张素Ⅱ的含量可明显下降。血管紧张素Ⅱ AT1受体在心衰发展中起关键作用，已有实验证实，阿托伐他汀可下调血管平滑肌细胞的血管紧张素Ⅱ AT1受体。

　　2.7 对心肌细胞蛋白分子的影响 他汀类药物可降低胆固醇生物合成通路中的中间产物类异戊二烯类，如farnesyl，pyrophosphate。它们是许多蛋白翻译后修饰的重要脂质连接分子，这些分子在细胞生长中和信号通路中起基本的作用。他汀类药物可阻断包括下调Rho家族小GTP结合蛋白活性在内的与心肌肥厚有关的细胞内信号通路〔19〕。他汀类药物还可抑制心肌细胞Na+/Ca2+交换通道，减少Ca2+离子内流，减轻因缺氧导致的细胞内钙升高的作用。

　　3 应引起注意的问题

　　心力衰竭被认为是一种氧化应激状态，药物的抗氧化作用能使患者临床收益，辅酶Q10是线粒体氧化磷酸化的辅酶，是一种潜在的抗氧化剂。他汀类药物抑制3羟3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，而辅酶Q10是通过HMGCoA还原酶的作用，经甲羟戊酸丙戊二烯的途径合成，故他汀类药物治疗可能影响辅酶Q10的合成，使细胞内辅酶Q10的合成减少，从而带来不良后果。但这方面的研究资料目前尚不充分，需进一步的深入研究。目前，他汀类药物的“多功能假说”越来越引人瞩目，许多实验已强有力地证实了它在心肌保护方面的价值与调脂无关。但这些多局限在动物试验或回顾性，小样本，非随机性和事后分析等方面，须进一步扩大规模的临床试验评价。

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