慢性精神分裂症患者双侧海马磁共振质子波谱成像研究

【摘要】 目的 利用质子磁共振波谱分析（1HMRS）探讨慢性精神分裂症患者双侧海马生化物质的变化。方法 患者组和正常对照组各25例，利用1HMRS测量两组双侧海马N乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（CHO）和肌酸-磷酸肌酸复合物（Cr）含量，计算NAA/Cr和CHO/Cr的比值。结果 慢性精神分裂症患者组双侧海马NAA/Cr的比值（左侧2.05±0.14，右侧 1.98±0.17），低于正常对照组（左侧2.19±0.13，右侧 2.17±0. 14），差异有显著性（P<0.01）；而CHO/Cr比值在慢性精神分裂症患者组（左侧 1.30±0.12，右侧1.25±0.18），高于正常对照组（左侧1.04±0.15，右侧0.95±0.13），差异有显著性（P<0.01）。结论 慢性精神分裂症患者双侧海马可能存在神经元的缺失或功能损伤，并且伴有膜磷脂代谢紊乱。

【关键词】 精神分裂症；海马；磁共振波谱学

　　Abstract:Objective To explore metabolism changes of hippocampal region of patients with chronic schizophrenia by singlevoxel proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS). Methods 1HMRS examination of bilateral hippocampus was conducted in 25 patients with chronic schizophrenia and 25 cases healthy controls. Metabolisms of NAA， CHO， and Cr were examined and the ratios of NAA/Cr and CHO/Cr were calculated. Results The NAA/Cr ratio in patients (left 2.05±0.14， right 1.98±0.17) was significantly lower than that in normal controls (left 2.19±0.13， right 2.17±0.14)(P＜0.05). The CHO/Cr ratio in patients (left 1.30±0.12， right 1.25±0.18) was significantly higher than that in normal controls (left 1.04±0.15， right 0.95±0.13)(P＜0.05). Conclusion Our data suggest that chronic schizophrenia patients may have neuronal loss or dysfunction and abnormal turnover of membrane phospholipid in bilateral hippocampus.

　　Key words:schizophrenia； hippocampus； mangetic resonance spectroscopy

　　研究表明海马神经元损伤与精神分裂症关系密切［1］；病理研究发现精神分裂症患者海马神经元数量减少，体积减小，并伴有神经元结构受损［2］。磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作为目前唯一能够测量活体内生化物资的无创方法，其观察到的代谢改变明显早于脑内形态学改变，已被广泛应用到多种疾病的诊断和研究中，笔者采用MRS对慢性精神分裂症患者双侧海马进行研究，以便为慢性精神分裂症诊断提供依据，并为此疾病的病因学探讨提供线索。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象
　　
　　选择2005年1月～2006年12月在我院住院治疗的复发性精神分裂症患者25例为观察对象，均符合国际疾病分类第10版的精神分裂症诊断标准。其中男性20例，女性5例，年龄20～45岁，平均(27±13.5)岁，平均病程（23.5±10）年，平均受教育年限（11.7±5.6）年。所有患者均接受非典型抗精神病药物治疗（利培酮、奥氮平、氯氮平）治疗，折合氯丙嗪剂量（390±180）mg/d。对照组：均为健康志愿者，共25例，其中男性20例，女性5例，年龄20～45岁，平均（26±12.8）岁，平均受教育年限（11.3±6.1）年。两组性别、年龄、受教育年限比较差异无显著性（P>0.05），均为右利手，具有可比性。
　　
　　所有被检测患者均无头部外伤史、器质性精神障碍病史、无酒精及药物滥用等，均签署知情同意书。头部结构MRI扫描结果由1名不知被试者情况的影像科医生作出评价，没有发现明显结构方面的异常。

　　1.2 设备和扫描参数
　　
　　波谱数据的采集和后处理：所有的扫描均采用1.5T超导MRI扫描仪（GE Medical System，Milwaukee，USA）完成，机器在扫描前进行数据稳定性测试。采用泡沫垫头部固定，使用标准头线圈作为发射和接收线圈，常规进行轴位，矢状位和冠状位SE T1WI（TR/TE=476/15 ms）和轴位TSE T2WI（TR/TE=3647/100 ms）扫描，矩阵256×256，层厚5 mm，间距0 mm，1HMRS采用T2WI轴位定位于一侧海马选取正方体感兴趣区（VOI）体素大小位10 mm×10 mm×10 mm，并在轴位、矢状位和冠状位上观察，使所选取的VOI尽量避开侧脑室及脑池，脑沟内脑脊液。选择点解析波谱序列（PRESS）采集波谱，TR/TE=2000/136 ms，激励200次，采集次数128次。接受/发射增益调节，体素内匀场、水抑制和无水抑制扫描均由自动扫描程序完成，获得波谱后进行基线校正和相位校正。在T2WI轴位像上的另一侧海马的对称部位选取同样的VOI，用以上的方法采集波谱。所测定的代谢产物主要包括N乙酰天门冬氨酸（NAA），肌酸-磷酸肌酸复合物（Cr），胆碱复合物（CHO）。用GE公司提供的软件包测量各峰下面积并分别计算NAA/Cr和CHO/Cr的比值。

　　1.3 统计学方法

　　所有数据均采用（±s）表示，应用SPSS 10.0软件包进行配对资料t检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果
　　
　　两组双侧海马1HMRS的比较，病例组左侧海马NAA/Cr比值为2.05±0.14，右侧为1.98±0.17，明显低于对照组（左侧 2.19±0.13，右侧 2.17±0.14），差异具有显著性（P<0.01）；病例组左侧海马CHO/Cr比值为1.30±0.12，右侧为1.25±0.18，明显高于对照组（左侧1.04±0.15，右侧0.95±0.13），差异具有显著性（P<0.01）。见表1。表1 25例慢性精神分裂症患者和正常对照组双侧海马NAA/Cr， CHO/Cr比值（略）

　　3 讨 论

　　MRS是由化学位移及J耦合裂分的波形及频率成分按其规律排列组合而成。它可以自由感应逐渐衰减的信号，自旋回波的信号或其他形式的信号，并将其转换成振幅（A）与频率（f）的函数。MRS利用的是原子核磁共振频率的微小差异无创性地检测体内各种化合物的含量变化，从而提供相关的代谢信息。MRS可以检测的原子包括氢（1H），磷（31P），钠（23Na），碳（12C），等，1H在人体内含量丰富并具有磁化率，所以最常用于波谱成像［3］。氢（1H）原子波谱可以检测体内许多微量代谢物，如：N乙酰天门冬氨酸（NAA），肌酸-磷酸肌酸复合物（Cr），胆碱复合物（CHO），谷氨酸盐和乳酸等，并根据这些代谢物的含量来分析脑组织代谢的改变。
　　
　　N乙酰天门冬氨酸（NAA）主要存在于神经元内，成熟的神经胶质细胞中不含NAA，是公认的反映神经元功能的内标物［4］。胆碱复合物（CHO）包括胆碱，磷酸甘油胆碱，磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，反映脑内总的胆碱量。神经元不能合成胆碱，大部分胆碱来源于突触前膜的再摄取作用，是细胞膜磷脂代谢的中间产物，其作用是构成细胞膜和形成神经递质，其浓度的改变反映细胞膜合成和降解的变化［4］。肌酸-磷酸肌酸复合物（Cr）作为高能磷酸化的储备以及ATP和ADP的缓冲剂对维持脑细胞中的能量依赖系统发挥作用，由于Cr在同一个体脑内不同代谢条件下均保持相对稳定，所以Cr常作为波谱研究的内参照［4］。NAA/Cr和CHO/Cr的比值反映了NAA和CHO的相对浓度。

　　
　　研究表明NAA浓度的降低与神经元或轴突的缺失有明显相关性［5］。神经细胞损伤时，NAA加速分解为乙酰辅酶A以满足细胞膜，髓鞘修复时的脂质合成及损伤部位的能量供应，因此在神经细胞受损后首先表现为NAA含量的降低。另一方面，有研究证明：不管是生理性还是病理性的神经元活性增强均可导致NAA浓度的增高［6-7］。因此，神经元或/和神经元功能的完整性与NAA浓度密切相关。本研究结果显示慢性精神分裂症患者双侧海马NAA/Cr比值明显低于正常对照，说明患者的双侧海马存在神经元缺失或/和神经元功能的损伤。目前研究认为精神分裂症的产生可能是由基因决定的易感体质和出生前后干扰中枢神经系统正常发育的环境因素之间互相作用的结果即精神分裂症神经发育假说［8］。在这一假说中早期的海马损伤占主导地位，并且有动物试验研究证实在有易感基因背景动物给予早期海马损伤可产生类似精神分裂症反应［9］。本研究结果支持海马损伤精神分裂症神经发育假说，但本研究没有涉及首发精神分裂症患者双侧海马NAA浓度的改变，不过国外有研究报道［10］首发和慢性精神分裂症患者均出现胼胝体前部NAA浓度的降低，并且NAA的浓度与精神分裂症临床症状评分呈负相关。首发精神分裂症患者双侧海马是否有类似改变，需要进一步研究证实。
　　
　　本研究结果显示，精神分裂症患者双侧海马CHO/Cr比值明显高于正常对照组，与国外Fukuzako［11］的研究结果一致。1HMRS CHO峰由四甲胺、甘油磷酸胆碱（glycerolphosphocholin，GPC），磷酸胆碱（phosphocholin，PC）和自由胆碱构成，主要由GPC和PC构成。其中GPC在磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）催化下产生［12］。有研究报道［13］，PLA2在精神分裂症中活性明显升高。CHO浓度的升高反映神经元膜代谢的异常。31PMRS研究发现构成质子波谱CHO信号的磷酸单脂（phosphodiester，PDE）增加，磷酸双脂（phosphomediester，PME）降低，提示膜磷脂合成减少，并且在有精神分裂症遗传风险者，首发和慢性分裂症患者均有同样的改变［14］。进一步说明了精神分裂症膜代谢的异常，本研究结果提示慢性精神分裂症患者双侧海马存在细胞膜磷脂代谢的紊乱。
　　
　　本研究MRS采用方法为PRESS序列单体素（Single Voxel）1HMRS其操作方便，省时，但存在不足，表现为：（1）单体素面积设置不能过大也不能过小； (2)数据为一维性，不能提供病变区代谢异常的空间分布；（3）必须预先知道病灶部位。这些缺陷也是目前导致有关海马MRS研究结果不一致的主要原因，将来可以采用多体素多维MRS，以进一步精确并验证检测结果。本研究没有排除性别及药物对海马代谢的影响，有报道认为正常人同一年龄组双侧海马NAA/Cr和Cho/Cr的比值男女间差异无显著性［15］；另外也有研究证实典型的或非典型抗精神病药不影响NAA浓度的变化［16］。
　　
　　本研究结果显示，慢性精神分裂症患者双侧海马存在代谢的改变，为精神分裂症的病理生理及其发病机制研究提供了一定的线索，也为慢性精神分裂症的诊断提供了相关依据。

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