西洛他唑和缬沙坦联合治疗对老年早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率和β2微球蛋白的影响

　　　　 作者：曹翠平 刘晓伟1 邓娓娓 黄婷 陈芬琴 陈彦彦 刘国良

【摘要】 目的 观察西洛他唑、缬沙坦及二者联合治疗对老年早期糖尿病肾病(DN)尿白蛋白排泄率(UAER)和β2微球蛋白(β2MG)的影响。方法 检测88例老年早期DN患者的临床指标和西洛他唑、缬沙坦及二者联合治疗1、3个月时UAER和β2MG的变化。结果 血糖、HbA1c、肾功各组治疗前后比较无显著差异(P&>0.05);缬沙坦及联合治疗组治疗3个月后血压明显降低(P&<0.05);西洛他唑及联合治疗组治疗3个月后纤维蛋白原水平明显下降(P&<0.01)。UAER和尿β2MG的变化：治疗1个月时与治疗前相比3组水平均有所下降(P&<0.05)，其中联合治疗较单药治疗组下降更加明显(P&<0.01);治疗3个月时较治疗1个月3组下降明显(P&<0.01);其中联合治疗较单药治疗组下降更加明显(P&<0.01)。结论 西洛他唑或缬沙坦对早期DN的治疗均有较好效果，而二者联合治疗效果更佳，这对控制早期DN提供了治疗方向。

【关键词】 糖尿病肾病;西洛他唑;缬沙坦;尿白蛋白排泄率;β2微球蛋白

　目前，国内尚未看到西洛他唑和缬沙坦联合治疗早期糖尿病肾病(DN)的报道。本研究通过观察西洛他唑、缬沙坦及二者联合治疗对老年早期DN尿白蛋白排泄率(UAER)和β2微球蛋白(β2MG)的影响，为早期DN找到更有效的治疗方案。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 按照WHO 1999 年颁布的糖尿病诊断标准及Mogensen糖尿病肾病分期法〔1〕，早期DN(Ⅲ期)指UAER在30～300 mg/24 h。选取2型糖尿病(T2DM)早期肾病患者88 例，排除心、肺、肝疾病和泌尿系感染及其他肾脏疾病，在1个月内未发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症，近期未使用对肾脏有害的药物。病程10～15年，平均(13±2)年;年龄60～80岁，平均(70±10)岁;男女比例为45∶43。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组情况 入选患者均保持原有的糖尿病基础治疗，包括饮食运动及降糖药等治疗，降压、降脂方案不变，血糖控制达标后(空腹血糖&<7.0 mmol/L)，将患者随机均分4 组(各22例)。对照组(A组)：只行上述基础治疗(男11例、女11例);西洛他唑组(B组)：西洛他唑50 mg，2次/d(男11例、女11例);缬沙坦组(C组)：缬沙坦80 mg，1次/d(男12例、女10例);西洛他唑+缬沙坦组(D组)：西洛他唑(50 mg，2次/d)+缬沙坦(80 mg，1次/d)(男11例、女11例)。

　　1.2.2 测定指标 治疗前后检测血压、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功、纤维蛋白原(Fib)等指标;所有患者治疗前及治疗1、3个月时均于采血前连续留取尿3次测定尿白蛋白浓度，并计算UAER(取最小值)。

　　1.3 统计学分析 采用统计软件SPSS10.0进行统计学处理，所有计量数据用x±s表示，组间差异用t检验。

　　2 结 果

　　2.1 各组一般临床指标比较 治疗前后各组血压、空腹血糖(FPG)、HbA1c、肌酐(Cr)、Fib组间比较无统计学差异(P&>0.05);各组治疗3个月后FPG、HbA1c、Cr与治疗前相比变化不显著(P&>0.05);血压水平C组和D组明显下降(P&<0.05)，Fib水平B组和D组明显下降(P&<0.01)，C组与治疗前比较无显著差异(P&>0.05)。见表1。

　　2.2 各组治疗过程中UAER、尿β2MG比较 治疗前各组UAER、β2MG水平比较无显著差异(P&>0.05);治疗1个月时与治疗前相比B组和C组UAER水平均有所下降(P&<0.05)，D组水平下降更加明显(P&<0.01);治疗3个月后与1个月相比3组水平均明显下降(P&<0.01);D组较B、C组下降更明显(P&<0.01)。见表2。

　　2.3 药物不良反应观察 治疗过程中各组无出血、头晕、头痛、腹胀、过敏等不良反应发生。表1 各组一般临床指标治疗前后(治疗后3个月)的比较表2 各组治疗过程中UAER(mg/24 h)和β2MG(mg/L)变化

　　3 讨 论

　　著名的糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证明，即使严格地控制血糖和血压也只能部分防止糖尿病微血管病变(视网膜病变和肾病)的发生和恶化〔2〕。在DN的发生发展中，局部的肾素血管紧张素系统(RAS)可发挥重要作用〔3〕。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)除了使循环血压升高外，还可通过肾脏局部和血管紧张素 Ⅱ受体(ATR)产生如下效应：使肾小球出球动脉收缩超过入球动脉，肾小球囊内压增加，蛋白滤过增加;促使肾内血管收缩，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低;促使肾小球硬化。尿β2MG为小分子量蛋白，可由肾小球滤过，但绝大部分被肾脏近曲小管重吸收。血管内皮细胞功能异常在糖尿病前期就已经存在，随着糖尿病病程的延长，血管内皮细胞受损逐渐加重。氧自由基产生过多对糖尿病肾小管病变起重要作用〔4〕。缬沙坦为AT1Ra类降压药。AT1Ra通过阻断血管紧张素(Ang)与其1型受体结合，降低肾小球跨膜压及肾小球滤过膜通透性、防止系膜细胞增生、减少尿蛋白的排出(包括尿MA和β2MG)，从而起到保护肾脏作用〔5〕。

　　西洛他唑是cAMP磷酸二酯酶的抑制剂，它通过抑制血小板中磷酸二脂酶的活性而提高血小板cAMP的浓度，可抑制膜磷脂生成TXA2，从而抑制血小板释放ADP及5HT，来达到抗血小板聚集的作用;改善机体脂类代谢，发挥更强的抗凝血作用;更有效降低体内高黏及高凝状态，减少糖尿病肾病的发生和发展〔6〕。本研究结果显示联合用药比单药治疗使UAER、β2MG下降的幅度更大(P&<0.01)，因治疗前后降糖药物和饮食均保持不变，且血糖和HbA1c无显著性改变，排除了血糖控制的差异及蛋白质摄入量的不同引起的UAER 变化。

　　本研究表明，西洛他唑和缬沙坦联合治疗1个月时即可明显降低2型糖尿病人尿白蛋白的排出，3个月时效果更加明显，并且安全性能好，对2型糖尿病早期肾病患者来说是一组较为理想的治疗药物。

参考文献

　1 Mogensen CE，Schmitz A，Chritensen CK.Comparative renal pathophysiology relevant to IDDM and NIDDM patients〔J〕.Diabetes Metabol Rev，1998;4(5):453.

　　2 Karalliedde J，Gnudi L.Future strategies to prevent renal microvascular disease complications in diabetes〔J〕.Future Cardiol，2008;1(4)：7783.

　　3 Shamkhlova MS，Trubitsyna NP，Katsaia GV，et al.The angiotensin Ⅱ inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy〔J〕.Ter Arkh，2008;1(80)：4952.

　　4 Pan HZ，Zhang L，Guo MY，et al.The oxidative stress status in diabetes mellitus and diabetic nephropathy〔J〕.Acta Diabetol，2009;5(11):504.

　　5 Makino H，Haneda M，Babazono T，et al.Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes：a posthoc analysis of the incipient to overt:angiotensin II blocker，telmisartan，investigation on type 2 diabetic nephropathy(INNOVATION)study〔J〕.Hypertens Res，2008;4(31)：65764.

　　6 Angiolillo DJ，Capranzano P，Goto S，et al.A randomized study assessing the impact of cilostazol on platelet function profiles in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease on dual antiplatelet therapy：results of the OPTIMUS2 study〔J〕.Eur Heart J，2008;18(29):220211.