迟发性运动障碍病因及发病机制的研究概况

【关键词】 迟发性运动障碍 流行病学 发病机制

　　迟发性运动障碍（tarpe dyskinesia，TD）又称迟发性多动症、持续性运动障碍，是由于长期大量服用抗精神病药后引起的一种特殊而持久异常的不自主运动综合征，一般包括刻板样动作、舞蹈样手足徐动症，主要累及口面颌、四肢或躯干。目前TD在病理生理、诊断治疗及预防等方面的研究已有长足发展，但仍有许多空白和疑点，以致在其防治过程中仍无满意的方法。本文就近年来TD相关的流行病学特点、发病机制及治疗的研究概况作一综述。

　　迟发性运动障碍发病因素及流行特征　　

　　研究认为，迟发性运动障碍发生的原因，主要是长期大量应用抗精神病药物，尤其是服用经典抗精神病药物(APS)后，引起一种特殊的而持久的不自主运动障碍。国外学者schooler-Kane长时间观察850例服用抗精神病药物患者，结果发现该人群TD发病率第1年5%，第2年10%，第3年15%，第4年19%，第6年26%。这研究结果说明TD发病率一般随抗精神病药物使用时间延长而增长［1］。患病率由于受到多种因素影响，很难得出准确数字，Yassa分析76篇文献资料，发现患病率范围从3%～62%。按年代划分60年代13.5%，70年代28.6%，80年代25.1%，也论证了其发病率随抗精神病药物使用的延长而增长。有的观察发现，有些患者使用抗精神病药物治疗长达数十年也不产生TD，而有的仅数月即可产生，他们把这种现象解释为不同种族病人对TD的易感性不同，在精神分裂症家族史TD的发生有明显的一致性，说明遗传因素在TD发生中起到一定的作用［3］。TD的危险因子很多，抗精神病药物种类、剂量和治疗时间长短等均是发生TD的危险因素。有学者研究发现年龄（＞40岁）是TD主要危险因子之一，其中患病率和严重程度与年龄呈明显线性关系［2］。TD发病有明显的特征性，在性别方面，女性比男性易患TD，且症状更重。女性患病率26.6%，男性21.6%。Yassa研究300例脑器质性精神障碍患者服用抗精神病药物治疗的情况，结果发现这组病人发生TD的危险性较正常对照组大且症状更严重。Ganzini等研究发现糖尿病者TD患病率及严重程度均明显高于非糖尿病患者。患者接受抗精神病药物治疗后，出现急性或亚急性锥体外系副反应者，则在继续用药过程中发生TD的可能性会大大增加。其发病机制应从其基因的多态性去探讨。所谓多态性系指DNA基因组在一定区域中由2个或多个酶切位点组成，它们之间的组合形式有一定的内在联系，在一定种族的人群中，由若干个多态性酶切位点所组成的单体型的数量。目前研究较多的有多巴胺受体基因、5羟色胺受体基因、细胞色素酶（CYP）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。

　　迟发性运动障碍易感性与基因多态性研究　　

　　多巴胺受体存在于细胞上能与多巴胺特异结合并引起一系列生理效应的蛋白质结构。张晓斌等［3］研究发现在中国汉族男性精神分裂症患者中，多巴胺D2（DRD2）基因的TaqI A多态性可能是影响TD发生的主要危险因素。许晓峰等［4］研究也发现DRD2受体基因的TaqI A多态性位点的基因型和等位基因频率，在男性患者中TD组与非TD组间有明显差别。他们另一项研究显示，具有DRD2基因的3'端非编码区Taql A静态多态性A2等位基因者，其脑区DRD2密度高于Al等位基因携带者，对APS的亲和力显著高于A1携带者。研究显示多数传统抗精神病药均与DRD3受体有很高的亲和力，通过该受体起抗精神病作用及诱发副作用。DRD3基因外显子1处Ser9Gly多态性最常见，作为精神分裂症研究最常采用的DNA遗传标志，该基因多态性与TD存在密切相关［5］。邓河晃等［6］研究结果提示，DRD3基因多态性可能增加患者发生TD的易感性，而且主要是增加男性患者发生TD的易感性。Steen等首次报道伴有TD的白种人精神分裂症患者，Gly等位基因频率高于非TD者，认为Gly/Gly基因型是TD发生的易感因素。
　　
　　5羟色胺（5HT2A）受体基因位于13q424，而T102 C、A1438 G和his 453tyr是其最常见的三个突变位点，而T102C和A1438G这两个位点与精神分裂症之间的关系密切，且T102C位点的突变与氯氮平对精神分裂症的治疗效果有关。沙维伟［7］等研究5HT2A受体基因T102C多态性与精神分裂症伴TD的相关性，结果发现5HT2A受体基因T102C多态性与精神分裂症伴TD相关。目前更多研究包括荟萃分析，发现his453tyr位点与氯氮平的治疗效果有关联，且A1438G位点多态性会影响到脑区的5HT2A受体密度。张晓斌等［8］研究结果显示，5HT2 A受体基因的A1438G多态性与中国汉族男性精神分裂症伴有TD相关联，在TD组有较多的G等位基因，G等位基因可能是TD发生的易感因素之一。这些研究结果表明基因多态性影响TD的易感性。姚辉等［9］首次发现，5羟色胺2C受体(5HT2CR)基因启动子区-697G/T单核苷酸置换基因多态性与中国汉族男性精神分裂症伴有TD相关联。后来许晓峰等［4］研究也有类似的报道，提示5HT2C受体基因启动子区- 697 G/T单核苷酸置换基因可能是中国汉族男性分裂症患者发生TD的易感因素。

　　付燕等［10］研究结果发现，细胞色素酶（CYP）基因多态性可能与中国汉族精神分裂症患者的TD有关。因此认为TD的发病与种族的某些基因多态性有关。也有认为儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）是体内一种重要的儿茶酚胺代谢酶，COMT基因存在多态性，它有三种基因型，从而使COMT表现不同活性，具有调节DA的活动［11］。Herken等［12］对111例无TD的精神分裂症患者、32例有TD的精神分裂症患者及79例健康对照者进行了对比研究，发现三组间COMT基因型具有显著差异。Srivasta.V等对北印度人进行研究，结果发现COMT基因多态性与TD发生存在显著相关性［13］。COMT基因型与TD严重程度也具有相关性，低活性A/A基因型患者可能较高活性G/G基因型患者表现出更严重的TD症状。吴怀安等［14］针对广东汉族人进行研究，表明COMT基因多态性和等位基因频率与TD发病有关。

　　迟发性运动障碍的治疗　　

　　由于TD发病与抗精神病药物使用时间长短有关，为此停用抗精神病药是最合乎逻辑的治疗措施。但是停用抗精神病药后存在精神病复发或加重的危险，因此不能立即停用抗精神病药，不过对多数TD患者，减少药物剂量还是有效的。维生素E作为抗氧化剂能安全高效清除自由基，据此学者们用维生素E治疗TD，结果显示大剂量维生素E（1200～1600IU/日）治疗8～12周，疗效明显大于安慰剂，特别对TD病程较短者疗效更佳［15］。硝苯地平和异搏定等钙拮抗剂治疗TD疗效肯定。但这些研究缺少大样本双盲对照，同时它们能提高抗精神病药血浆浓度，故钙拮抗剂治疗TD的值得进一步研究。最近几年研究发现司来吉兰（Selegiline）、蛙皮素（Ceruletide）、γ亚麻酸等药物治疗TD有效。

参考文献

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