【关键词】 复发性流产；免疫治疗；抗凝治疗
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产［1］。近年来生殖免疫研究表明，复发性流产的原因约50%～60%与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发性流产机制的研究和治疗的发展，目前治疗成功率己超过90%［2］。为此，国内外学者已经使用了多种免疫治疗方法，其中最常用的方法是主动免疫疗法和被动免疫疗法。另外，国内外学者对RSA的治疗作了大量的临床研究，在抗凝疗法等方面也取得了一定的效果。现就RSA的治疗综述如下。
1.主动免疫疗法
目前国内外常用淋巴细胞主动免疫疗法，即采用丈夫或者第三方淋巴细胞的主动免疫治疗，其有效率可达87%～96%［3］。治疗方法如下：采用丈夫或者无关个体的淋巴细胞为免疫原，免疫途径多以皮下注射为主，治疗从孕前开始。国内采用小剂量主动免疫疗法，每次免疫的淋巴细胞数量为20×106～40×106，每疗程进行2次主动免疫，每次免疫间隔3周。国外主张每次注射淋巴细胞的数量为100×106，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次间隔3周，每次治疗结束后进行CI指数检测，CI指数在40%以上者认为可以妊娠，鼓励患者在3个月内妊娠，如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程。孕后35天左右开始孕后第1次治疗，2周后进行第二次，方法同孕前。淋巴细胞主动免疫治疗主要是利用丈夫的淋巴细胞注射给妻子后，刺激妻子免疫系统，使其产生封闭抗体，当妻子再次妊娠时，这些封闭抗体就能识别胚胎上来自丈夫的抗原，并与之结合，继而产生封闭作用，使胚胎得到保护并生长发育［2］。淋巴细胞主动免疫治疗方案虽然不同，但均能收到相同的治疗效果。在应用淋巴细胞主动免疫治疗时应注意以下两点：①用主动免疫疗法时应掌握其适应证；②此种方法需采用丈夫或第三者的新鲜淋巴细胞进行皮内注射，如果治疗操作过程无菌消毒隔离不够严格，有可能发生血行性感染。所以，在进行注射时应严格执行消毒隔离制度，防止血行性感染性疾病的发生。
2.被动免疫疗法
IVIG于上世纪80年代末开始应用于复发性流产治疗，首先应用于抗磷酯抗体（antiphos pholipid antibody，APA）阳性的RSA患者，继之应用于同种免疫异常型RSA，取得较好的疗效。但目前尚无明确的IVIG应用的指征，从目前研究来看，对于既往自然流产次数较多（≥4次）、年龄较大，应用其他治疗方法无效的、预后较差的复发性流产患者应用IVIG可能受益更大。 文献报道，IVIG治疗同种免疫异常型RSA成功率在60%～86%，近年来也有达90%以上者［4］。目前尚缺乏统一的治疗方案，文献报道常用的方案有：①IVIG 400～500 mg/(kg·d)，连续1～3天，间隔3～4周1次，持续至孕26～32周。②小剂量应用，每次200 mg/kg，妊娠后间隔4周1次，至26～32周。③在孕5～9周，IVIG剂量为25 g/次，每周1次，9周后为每2周1次，直至孕14周。④单疗程应用较大剂量IVIG，即妊娠后即予IVIG 20 g/d，连续5天。IVIG治疗开始的时间一般在妊娠实验阳性后即开始应用，愈早效果愈好，也有研究在排卵前即开始应用。IVIG治疗APA阳性的RSA患者的机理目前尚不明确，Graphou O［5］研究表明同种免疫异常型RSA患者应用IVIG可降低Th1细胞因子的产生，诱导外周血免疫细胞的Th3细胞因子的释放，维持Th1、Th3细胞因子的平衡，改善妊娠结局。由此可认为，IVIG治疗免疫异常导致的RSA效果是确定的，但是，目前尚缺乏明确的免疫指标来识别和筛选适合应用IVIG的RSA患者，治疗方案也尚无统一，加之IVIG相对昂贵，能否缩短疗程等问题有待于进一步研究。
3.抗凝疗法
近年来，国内外研究认为RSA与血栓前状态密切相关。而由血栓前状态引起的复发性流产中，抗凝治疗被公认为是有效的治疗方法，包括低分子肝素（low moLecular weight heparin，LMWH）、阿斯匹林等。Triolo G等［6］将40例APA阳性的RSA患者随机分为两组，一组给予小剂量阿斯匹林及皮下注射LMWH治疗，另一组给予静注免疫球蛋白治疗，结果阿斯匹林组分娩率为84%，而免疫球蛋白组只有57%。Diejomaoh MF等［7］研究表明，小剂量阿斯匹林、LMWH和静注免疫球蛋白联合应用可以使APA阳性的RSA患者100%获得正常妊娠，阿斯匹林用量在75～100 mg。林其德［8］报道，使用LMWH的适应证、时间、剂量为：用药时间从确定妊娠开始至产前3 d，起始剂量是5000 U/d，后继剂量根据D二聚体水平维持在0.2～0.4 μg/ml左右，进行剂量调整，一般用量为5000 U/d，到8 h一次，皮下注射。徐亮等［9］报道，肝素（5000～12000 U q12 h）用药疗程从妊娠实验阳性或超声测及胚芽或胎心搏动至分娩前。由此认为，小剂量阿斯匹林、LMWH治疗RSA疗效确切，但LMWH用药指征、疗效监测及用药剂量调整、短期及长远效应等尚未得到更明确的确定。在使用阿斯匹林及肝素过程中，应密切监测D二聚体和APTT，如D二聚体降至0.3～0.4 mg/L或APTT延长1.5倍以上停用肝素，还应注意观察不良反应如有无出血、过敏反应、血小板减少及骨质疏松等。
4.免疫抑制剂疗法
主要用于抗精子抗体、APA及其他抗自身抗体阳性和患者有自身免疫病的复发性流产［10］。常用药物和方法是：口服强的松，5 mg/次，每天1～3次，连用3～12个月；口服甲基氢化考的松，98 mg/d，连用7 d，阴道局部放置氢化考的松，10 mg/d，连用6个月，孕后立即皮下注射肝素，2次/d，直至孕36周末；口服阿斯匹林(50～75mg/d)+强的松(40～60 mg/d)至APA转为阴性或妊娠晚期。徐亮等［9］给药剂量、疗程及适应证是：①泼尼松：起始剂量为5 mg/d，用药疗程范围是16～33周；②阿斯匹林：起始剂量为25 mg /d，最大剂量为50 mg ，用药疗程范围是13～38周。③肝素：起始剂量为5000 U/d，或5000U q12 h、5000U q6 h，用药疗程范围是5～32周。对抗心磷脂抗体（ACA）呈高滴定度者给泼尼松治疗，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，呈高凝状态者，给阿斯匹林+肝素治疗，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，或ACA呈高滴定度者，给阿斯匹林+泼尼松治疗，纠正成功率93.33%； ACA呈高滴定度和高凝状态者，给泼尼松+肝素治疗，成功率100%；血小板聚集性增高，ACA呈高滴定度和高凝状态者，给阿斯匹林+肝素+泼尼松治疗，成功率92.31%。这可能与RSA患者体内存在的自身免疫性抗体包括APA、抗核抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体等有关，其中APA与RSA关系最为密切。APA是一组以狼疮抗凝物（LA）和ACA为代表的自身免疫抗体［11］。研究结果表明［12］，55%的自然流产与凝血功能增强和纤溶降低导致子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成使胎盘灌注不良可能是RSA的原因之一。而肝素、阿斯匹林、泼尼松等起到活血、抗凝、抑制免疫反应的作用［13］。使用避孕套3～6个月，可防止抗精子抗体产生。因此认为，应用免疫抑制剂治疗抗精子抗体、APA及其他抗自身抗体阳性和患者有自身免疫病的复发性流产患者，疗效是确定的，但为了避免可能出现的副作用，建议在用药过程中，设计各种药物的监测指标，通过调整药物剂量和疗程来保证监测指标维持在正常范围之内。目前治疗方案也尚未统一，有待进一步研究。
5.中医中药疗法
王飞儿报道［14］30例确诊为复发性流产患者，以泰山磐石散为基本方加减，另糯米30 g烧粥，每天早餐食及，结果有效率达83.3%。田冬珍等［15］对56例隐匿型高催乳素血症伴早期复发性流产患者，给予口服广州中药一厂生产的滋肾育胎丸，结果明显提高孕酮水平，有利于胚泡着床。唐淑稳［13］对86例RSA患者随机分组，观察组患者在孕前采用补肾活血中药方治疗，妊娠后加用肝素和阿斯匹林。对照组所有患者孕前服用阿斯匹林，妊娠后加用肝素。结果观察组有效率为92.3%，对照组有效率为70.6 %。泰山磐石散中含有人参、黄芪、白术、甘草、当归等；滋肾育胎丸的主要成份为：党参、续断、白术、菟丝子等；补肾活血的药方组成是：补骨脂、黄芪、菟丝子、当归、党参等。这些中药均具有补气养血、补肾健脾、止血安胎之功效；人参、黄芪、白术、菟丝子等具有免疫促进作用；当归、黄芪等具有免疫调节作用。因此中药治疗复发性流产具有良好的治疗效果。
综上所述，由于复发性流产的病因和发病机制不明确，导致治疗方面也没有特殊有效的方法，还有待于进一步的基础研究和临床研究，以寻求RSA的特异治疗方法。
参考文献
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