基于体素的形态测量学在认知功能障碍中的应用

【摘要】 基于体素的形态测量学是近年来发展起来的一种新的脑形态测量学，作者简要地阐述了此形态测量学的概念、基本原理和优缺点，同时综述了它在认知功能障碍疾病中的初步应用。

【关键词】 体素; 形态测量学; 认知功能障碍

　基于体素的形态测量学(voxelbased morphometry，VBM)是一种基于体素对脑结构磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学研究。VBM通过定量计算分析MRI中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment， MCI)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)患者均可出现不同形式的脑形态学改变。作者综述了VBM在MCI和AD中的应用。

　　1 VBM的概述

　　1.1 VBM的概念和基本原理

　　随着MRI技术以及神经解剖学计算机图像处理技术飞速发展，Wright等[2]1995年首先提出了基于体素对脑结构MRI分析的初步思想，描述了一种能在MRI上发现脑灰质和白质差异的新技术。Ashburner等[3]则在2000年正式提出了VBM方法。VBM方法是一种以体素为单位的形态测量学方法，可以定量检测出脑组织各组分的密度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。VBM方法首先需要把被研究的所有个体的脑MRI梯度回波T1加权像在空间上标准化到一个完全相同的立体空间中，然后对该高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的脑结构图像进行解剖分割，得到灰质、白质和脑脊液，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量检测出脑灰质和白质的密度和体积，从而量化分析脑形态学上的异常[4]。具体过程包括空间标准化、脑组织的分割、平滑、统计建模和假设检验。

　　1.2 VBM的优势和缺点

　　传统的MRI测量方法是基于感兴趣区(region of intrest，ROI)的，存在着一定的缺陷，如费时、主观性强、重复性较差、不能进行全脑分析等。而VBM可以对全脑进行测定和比较，直接对原始数据进行分析，无需对ROI的先验假设，而且可以定量地检测出脑组织的密度差异，同时它不受研究人员的主观影响，因此具有自动性、全面性、客观性和可重复性等优势。VBM方法的应用也存在着一定的局限性。基于体素的统计分析以空间标准化为前提，某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统计结果中出现组间系统性的脑区形态差异[5]。同时在分割过程中，由于脑实质与脑脊液交界区体素量差别很大，容易产生伪影。而且VBM难于区别脑的一些微小复杂结构的差异，如海马区[6]。

　　2 VBM在MCI中的应用

　　2.1 应用VBM评估MCI患者灰质的丢失

　　目前研究显示，与年龄相关的灰质丢失主要发生在前额叶、颞叶中部和纹状体皮层等[7]。横向和纵向VBM全脑研究显示正常衰老过程中，额叶和顶叶灰质的年丢失率分别为0.38%和0.55%，颞叶和枕叶灰质的年丢失率分别为0.31%和0.09%[8-9]。Chételat等[10]研究结果显示，MCI患者全脑灰质年丢失率为0～4%，该研究的结果处于正常老年(年丢失率少于1%)和AD患者[年丢失率为(5.3±2.3)%]之间。应用VBM对MCI患者灰质丢失进行研究，有助于更好地了解MCI的病理学过程。

　　2.2 VBM在MCI患者亚型中应用

　　神经心理学研究结果表明，可以将MCI分为遗忘型MCI(MCIamnestic，MCIA)和混合型MCI(MCImultiple cognitive domain， MCIMCD)两种亚型。MCIA是指仅有记忆功能损害的MCI患者;MCIMCD是指除记忆功能损害外，还有多项认知功能减退的MCI患者。MCIA和MCIMCD是否存在脑形态学的差异?有研究人员[11]应用VBM对MCI亚型的研究给了我们一定的提示。该研究者对9例MCIA，2例MCIMCD和47例正常对照组人群平均随访2年，结果发现，与正常对照组人群相比，MCI患者双侧海马、颞叶中部均有明显的萎缩;与MCIMCD患者相比，MCIA患者左侧内嗅皮层和顶下小叶有显著的萎缩;与MCIA患者相比，MCIMCD患者右侧额下回、右侧颞叶中回和双侧的颞上回有显著的萎缩;与未发展为AD的MCI患者相比，发展为AD的MCI患者左侧内嗅皮层、双侧颞上回和右侧额上回有显著的萎缩。本研究还发现，不同亚型的MCI患者不但有不同的脑区萎缩模式，也有共同累及的脑区，如前额叶皮层，特别是BA44/45，提示该脑区对MCI患者的重要性。该研究从脑形态学方面验证了MCI患者是异质性群体，同时也反映了MCI发展为AD的病因学差异。

　　3 VBM在预测MCI向AD转化中的应用

　　MCI患者与正常人群相比，AD转化率增加[12]。然而，没有特定的方法能预测哪些MCI患者能发展为AD。Bozzali等[13]应用VBM研究发现，MCI患者向AD转化的几率与其灰质密度降低的范围有关，降低越广泛转化率越高。Hmlinen等[14]对56例MCI患者和22例正常对照组人群进行随访研究，应用VBM检测大脑灰质的萎缩。结果发现：在随访过程中有13例发展为AD;在基线成像时，与正常对照组相比较，全部MCI患者颞叶中部、颞顶叶和额叶皮层的灰质密度降低;进展型MCI患者与稳定型MCI患者相比，左侧颞顶叶、扣带后回和双侧楔前叶灰质萎缩，同时海马也有萎缩趋势。Chételat等[10]研究显示扣带后回、顶叶皮层、楔前叶萎缩的MCI患者会进展为AD。Karas等[15]应用VBM对MCI患者进行随访，结果发现3年后有46%患者发展为AD，颞中叶萎缩是转化为AD患者的特点，左侧颞叶及左侧顶叶皮层萎缩是预测转化的独立因素。

　　Whitwell等[16]研究显示，随着MCI患者病情的进展海马进行性萎缩，在MCI阶段只出现海马头部萎缩，MCI患者转为AD时海马尾部也开始萎缩。Jack等[17]研究显示，AD患者的海马头部要比海马体和尾部萎缩明显。上述研究结果提示，海马头部要比尾部对退行性改变更加敏感。

　　综上所述，在MCI阶段若出现扣带后回、海马体尾部、颞顶叶、楔前叶等部位皮层萎缩，提示该MCI患者易转化为AD。因此，应用VBM可以早期预测哪些MCI患者能向AD转化，早期进行干预，从而能抑制AD的发生。

　　4 VBM在AD中的应用

　　4.1 VBM在早期AD诊断中的应用

　　AD是导致痴呆的最主要原因，目前还没有根治AD的办法，最新研究发现胆碱酯酶抑制剂能够延缓AD的发展，这使得早期诊断AD相当重要[18]。既往应用基于ROI的MRI法进行研究，提示在AD的早期阶段就有特定脑区的萎缩，如海马[19]。然而应用ROI研究脑区结构时存在一定的缺陷，例如耗时、勾画时有较大的误差、不能同时提供整个脑区的结构变化等，因此难于在临床上推广。VBM是一种完全自动化，能客观进行全脑形态分析的技术，其在从脑形态学方面诊断早期AD方面显示了独到之处。

　　Hirata等[20]通过VBM方法发现，早期AD患者双侧颞叶内侧，包括内嗅皮层区域明显萎缩，其诊断出早期AD患者的准确性为87.8%。在极早期AD阶段中，VBM揭示了颞叶内侧和内嗅皮层区域灰质的丢失，功能性MRI揭示了扣带后回和楔前叶代谢和灌注的降低，而这些区域正好位于Papez环路上。Chaim等[21]通过VBM方法比较14例早期AD患者和14例正常健康人群胼胝体的局部结构，结果发现，AD患者胼胝体压部的前上部分、峡部、体部的前上部分、膝部的嘴侧灰质明显萎缩。该项研究证实了早期AD患者有弥漫的胼胝体体积的缩小，并提示胼胝体前部分的萎缩与认知损害密切相关。Kawachi等[22]应用VBM和FDGPET对早期AD患者进行研究，结果发现，VBM和FDGPET对早期AD患者均具有较高的诊断率，联合应用VBM和FDGPET诊断早期AD的准确性明显提高。VBM法可以排除脑部其他原因导致的认知功能降低的疾病，如脑梗死、脑肿瘤等，因此VBM法还具有鉴别诊断的作用[21]。

　　4.2 VBM在AD患者脑灰质萎缩形式中的研究

　　Shiino等[23]应用VBM发现AD患者除了存在伴随正常老化的局部萎缩，还包括杏仁核、海马、后皮层和扣带后回等结构的萎缩。根据萎缩的形式可以将AD患者分为4组亚群：杏仁核/海马萎缩亚群、海马和后皮层萎缩亚群、海马和扣带后回萎缩亚群、扣带后回和后皮层萎缩亚群。该研究同时发现，扣带后回和后皮层萎缩形式是AD发生的早期形式。Di Paola等[24]应用VBM研究AD患者皮质萎缩的形式以及大脑结构和记忆的关系。结果发现AD患者颞叶内侧、双侧顶叶、双侧额叶和左侧丘脑前核灰质体积缩小。该研究还发现内嗅皮层萎缩与AD患者瞬时记忆损害有关，这一结果支持了内嗅层在瞬时记忆中的作用。内嗅皮层的损害导致由新皮层输出的传入神经阻滞，从而妨碍了AD患者瞬时记忆的巩固。Ishii等[25]应用VBM研究早发型和晚发型轻度AD患者的大脑结构，结果发现两组AD患者双侧颞叶内侧灰质均显著丢失，然而早发型和晚发型AD患者灰质丢失也存在差别，颞顶叶和扣带后回灰质丢失见于早发型AD患者，而不存在于晚发型AD患者中。

　　上述研究表明，AD患者的脑灰质萎缩的形式表现多样，大脑不同形式的萎缩影响AD患者的临床表现和发展。VBM技术弥补了既往结构MRI只能对某个特定感兴趣脑区进行研究，而是可以对整个大脑进行测量，从而能更准确、全面评价AD患者脑部的神经解剖变化。

　　4.3 VBM在AD患者脑白质改变中的研究

　　AD患者早期即存在脑白质的改变，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术是显示AD患者脑白质病变较好的方法。但DTI多数是基于ROI的研究，不能从全脑角度反映AD患者的白质病变情况，而VBM弥补了它的不足。Li等[26]采用VBM方法对AD患者全脑白质进行研究，结果发现AD患者双侧内侧颞叶、右颞中回及左顶叶白质，左侧外囊、右上纵束和穹窿减少。Chaim等[21]应用VBM发现早期AD患者除胼胝体灰质减少外，白质也弥漫性减少，并且以胼胝体前部偏左侧为显著。Xie等[27]应用VBM发现早期AD患者中存在广泛的白质萎缩，且不同于灰质的萎缩形式，它可能是影响AD发展的一个独立因素。应用VBM对AD患者脑白质的研究尚处于初步阶段，需进一步深入探讨。若联合应用WBM与DTI方法检测脑白质，则能更准确地反映AD患者脑白质的变化特点。

　　5 小 结

　　VBM方法是一种新型的形态学测量法，与传统的测量方法相比具有完全自动化、全面性、客观性和可重复性等优势，已经初步应用于对认知功能障碍疾病MCI、AD的研究。VBM在反映MCI和AD脑形态学改变、预测MCI向AD转化及AD的早期诊断等方面具有重要作用。随着研究的深入，VBM将会在认知功能障碍以及其它神经系统疾病的研究中得到更广泛的应用。

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