【摘要】 子痫前期是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一，目前其发病机制尚未完全明确，对子痫前期也没有有效的治疗方法。近来研究发现，血液循环中过量的可溶性Endoglin(sEng)及可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt- 1)是导致子痫前期患者出现高血压、蛋白尿、水肿等症状的两种重要的抗血管生成因子。血红素氧合酶(heme oxygenase，HO)是一种具有抗炎作用的酶，它的代谢物CO，可提供血管保护作用。HO/CO通路可抑制胎盘和血管内皮释放sFlt-1和sEng，保护了母体的血管内皮系统以避免子痫前期的发生。他汀类药物可诱导HO活性。从而使CO治疗及他汀类药物成为治疗子痫前期的具有潜力的新方法。
【关键词】 sEng ; sFlt- 1 ; 血红素氧合酶(HO); CO治疗; 他汀类药物 ;子痫前期
子痫前期(preeclampsia)是妊娠20 周后出现的人类特有的妊娠期并发症。它以全身血管内皮损伤而导致的多器官功能障碍为特征，主要临床表现为高血压和蛋白尿[1]。妊娠期的发病率为3%～8%，其中0.8%发生在妊娠32周以前[2]。如果子痫前期控制不好，可能发展为子痫，出现昏迷、抽搐甚至死亡等。另外，有资料显示，曾有子痫前期病史的妇女以后患上心血管系统疾病的风险将增加两倍[3]。历经几十年的研究，人们对子痫前期的病因和发病机制有了一定的了解。比较公认的理论有血管内皮损伤和胎盘浅着床学说。本文就血管生长抑制因子和血管保护因子对子痫前期的影响进行文献复习，并综述如下。
1 抗血管生成因子与子痫前期
越来越多的证据表明，血管内皮损伤是子痫前期发病的重要原因，认为来自子痫前期妊娠妇女胎盘的“毒性因子”在引发血管内皮损伤中发挥重要作用。大多数学者认为，血管内皮损伤是由于胎盘缺血、缺氧以致其合成和释放过多“毒性因子”进入循环，在循环中这些“毒性因子”直接或间接损伤母体血管内皮细胞。新近研究发现，由胎盘分泌的两种“毒性因子”: 可溶性Endoglin(soluble Endoglin，sEng) 和可溶性血管内皮生长因子受体1(solublefms-liketyrosine kinase-1，sFlt-1) 与子痫前期发生密切相关。
sFlt-1是一种有效的血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF )的抑制因子，sEng是一种来源于胎盘的转化生长因子β(TGF-β)的受体(又名CD105)，二者均能减少血管发生[4]。母体血清中sFlt-1水平在子痫前期临床症状出现前5周左右就会升高[5]。sEng在母体血清中的水平也会于子痫前期临床症状出现前8-12周升高[6]。虽然已有多种用于预测先兆子痫的血清标志物，但较可靠的是sEng、sFlt-1、PlGF[7]。这些标志物都在临床症状出现前早期出现异常。Salahuddin[8]证明，在子痫前期患者，sFlt-1的灵敏度和特异度均可达90%，sEng的灵敏度和特异度为90%和95%。Maynard 等[9]研究发现，给孕鼠注入表达sFlt-1 腺病毒载体后，孕鼠出现类似子痫前期表现：高血压和蛋白尿。有趣的是，给非孕鼠注入表达sFlt-1 腺病毒载体或一种VEGF中和抗体后会导致其肾小球内皮细胞损害和蛋白尿[10]。这提示sFlt-1可导致子痫前期的发生。和sFlt-1一样，sEng也能减少血管发生[11]。而且，sEng可协同sFlt-1诱导血管内皮细胞功能障碍。同时给孕鼠注入表达sFlt-1和sEng的腺病毒载体后，孕鼠出现严重的子痫前期症状，类似HELLP综合征(血小板减少、肝酶升高和溶血等)的表现[11]。然而，调控这些抗血管生成因子释放的分子机制还不是很清楚。
2 血红素氧合酶与子痫前期
在2000年，Ahmed 等[12]认为解决与妊娠有关的氧化应激及炎症问题需要血管保护系统的参与，而这种血管保护系统的丧失将会导致子痫前期。血红素氧合酶(heme oxygenase，HO)是近年来发现的一种抗氧化酶，是血红素代谢的起始酶和限速酶。在NADPH (尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，辅酶Ⅱ) 和细胞色素P450 的存在下，血红素在HO 的催化作用下，降解为同摩尔的CO、胆绿素和铁。胆绿素在胆绿素还原酶作用下，迅速生成胆红素。CO 可以诱导血管扩张，胆红素是内源性的抗氧化剂。HO有两种同工酶：HO-1 和HO-2，HO-1 蛋白主要定位于胎盘合体滋养细胞，其次定位于绒毛间质细胞及血管内皮细胞。HO-2 蛋白主要定位于血管内皮细胞和平滑肌细胞，胎盘滋养细胞及绒毛间质细胞的表达相对减弱。事实上，HO-1在缺血/再灌注损伤后的上调证明了它对缺血/再灌注损伤的保护作用[13]。而且，由肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor α)介导的胎盘绒毛细胞损伤也可被激活的HO活动所抑制，这进一步证实了：解决与妊娠有关的氧化应激及炎症问题需要血管保护系统-HO的参与，而这种血管保护系统的丧失将会导致子痫前期[13]。HO对于妊娠的成功非常关键[14]，给孕鼠注入HO-1的拮抗剂会导致胚胎的完全吸收，而注入表达HO-1的腺病毒载体后会治疗有流产倾向的孕鼠。对女性来说，HO-1可保持子宫安静。子宫收缩妇女呼气末CO的浓度下降正好支持了这一观点[13]。子痫前期妇女呼出气体中CO的浓度与正常妊娠妇女相比有明显降低，这也提示了HO活性的降低[15.16]，在最近的研究中，有报道HO/CO通路可抑制胎盘和血管内皮释放sFlt-1和sEng，而这保护了母体的血管内皮系统以避免子痫前期的发生[17]。Bergmann等[18]通过对子痫前期的动物模型的研究，得出了这样的结论：将母体循环中sFlt-1降低到一定临界阈值以下，就会减少由sFlt-1过度表达而造成的高血压和蛋白尿的发生。也就是说，sFlt-1必需升高到一定程度才会出现高血压和蛋白尿。这也能够解释为什么胎儿生长受限的妊娠，随着母体sFlt-1的升高，并没有出现高血压和蛋白尿。
3 有潜力的新疗法
目前，对子痫前期的唯一有效的治疗方法是终止妊娠。然而，过早的终止妊娠，尤其是32周以前，会造成严重的新生儿并发症。而以促胎儿肺成熟为目的期待治疗又会增加母亲的风险。因此对子痫前期没有有效的治疗方法，目前的治疗方法都太局限。小剂量的阿司匹林是唯一的预防性治疗药物，但它只能轻微的减小高危妇女患上子痫前期的风险。而最近的研究显示，补充维生素C和维生素E并不能改变体内sFlt-1和sEng水平[17]，这也使得想通过补充维生素C和维生素E来预防和治疗子痫前期的方法成为泡影。我们迫切需要一种预防子痫前期的经济、有效且安全的方法。那些能够取代HO系统的不足或激活HO系统，以及降低sFlt-1和sEng水平的方法将有可能成为具有潜力的治疗方法。
3.1 CO治疗 尽管孕期吸烟的害处众所周知(自然流产、死胎、早产、IUGR、前置胎盘、胎盘早剥)，但矛盾的是，吸烟者发生子痫前期的风险却会降低32%[19]。这提示了一种烟草燃烧产生的物质-CO，可提供血管保护作用。事实上，吸烟者血清中sFlt-1水平是下降的[6]。烟草中的提取物可诱导HO-1在滋养叶细胞中的表达增强[20]，并可降低胎盘绒毛释放sFlt-1而并不改变胎盘细胞的凋亡状态[21]。而且，CO治疗提高了SOD和HO-1的表达[22]。有充分的证据证明应激反应基因HO-1和它的催化产物CO具有细胞保护作用。有推测，由HO-1/ HO-2介导释放的CO会通过它的抗炎和抗凋亡作用阻止子痫前期的发生[12]。氧化应激性胎盘损伤及随后胎盘碎片的释放入血有助于子痫前期的发生[1]。值得注意的是，从那些将会发展为子痫前期的妊娠11周妇女身上取得的绒毛样本中显示了HO-1mRNA的降低[23]，这使得用这种很早期下降的HO活性预测在随后的子痫前期妊娠中发生的抗血管生成因子的升高成为可能，从而提供了一种新的早期生物标记物。Cudmore[17]的那篇发表在2007年的论文支持了这种观点，即CO或HO-1活性的表达增强抑制了sFlt-1和sEng的产生。因此，内源性CO 诱生剂或外源性CO 释放剂以及CO 吸入治疗，都将是HO/ CO 系统今后研究热点和发展趋势，将给妊娠期高血压疾病等各种血管疾病防治的带来不可估量的前景。
3.2 他汀类药物 他汀类药物是一类降脂药物，它大大降低了心血管疾病的发病率和死亡率[24]，它在孕期是禁用的。但最近的一项对288名早孕妇女使用他汀类药物的研究没有发现它的任何不良反应[25]。还有发现他汀类药物可抑制细胞活素介导的sFlt-1的释放[17]。在老鼠身上使用他汀类药物可诱导HO活性，增加CO和胆红素的生成，增加血浆中抗氧化剂的水平[26]。重要的是，这种增加的抗氧化剂水平可以被HO的拮抗剂所消除，这提示HO可以介导他汀类药物有益的多效性作用。这些研究结果意味着HO的参与、CO和/或胆红素的生成也许形成一种机制，他汀类药物靠这种机制发挥它在体内的抗氧化及心血管保护作用。因此，可以认为他汀类药物可以减轻子痫前期症状，通过上调HO-1的表达和抑制两种关键性的抗血管生成因子-sFlt-1和sEng，而这两种因子可加重子痫前期的临床表现[17]。
4 结 论
在妊娠初期检测sEng和sFlt-1水平，对预测后期子痫前期的发生和发展有很大帮助，而且还有助于区别子痫前期与慢性高血压、肾病等症状类似的疾病。而最近的研究显示，一种新的早期生物标记物-HO活性的下降可预测在随后的子痫前期妊娠中发生的抗血管生成因子的升高，从而可以预测子痫前期的发生。当然对它们用于子痫前期的预测的有效性和可靠性还有待进一步的研究。
通过CO及他汀类药物治疗子痫前期，可激活内源性血管保护机制，从而延长孕龄，明显改善子痫前期的母儿结局，并且预防和减少了母亲今后发生心血管疾病的可能。这些治疗方法需要用于动物模型和临床实验来进一步证实，而这些实验都正在进行中。一旦成功的话，由于他汀类药物成本低廉，它可广泛用于子痫前期发病率高的发展中国家，从而降低围产期母儿死亡率。
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