作者：贾兴泽，周会，龙伟权，刘俊静
【摘要】 目的 观察孟鲁司特联合布地奈德福莫特罗治疗重度哮喘的疗效。方法 对136例重度哮喘患者进行随机对照研究，分为治疗组68例，对照组68例，治疗组用孟鲁司特联合布地奈德福莫特罗治疗，对照组吸入布地奈德福莫特罗治疗。结果 两组治疗4周后，治疗组疗效优于对照组。结论 孟鲁司特联合布地奈德福莫特罗治疗重度哮喘的疗效优于单用布地奈德福莫特罗治疗。
【关键词】 支气管哮喘；孟鲁司特；布地奈德福莫特罗；最大呼气流量
ABSTRACT Objective To observe the curative effect of the treatment of montelukast combined with budesonide/formoterol for severe asthma. Methodss 136 cases with severe asthma were randomly pided into 2 groups: treatment group and control group，68 cases in each; treatment group was given montelukast combined with budesonide/formoterol while inhalation of budesonide/formoterol was given to control group. Results The course of the 2 groups both lasted for 4 weeks and the curative effect in treatment group was much superior to that in control group. Conclusions The treatment of montelukast combined with budesonide/formoterol is more effective that the treatment of budesonide/formoterol only for severe asthma.
KEYWORDS bronchial asthma montelukast budesonide/formoterol maximal expiratory flow
目前支气管哮喘是呼吸内科的常见病和多发病，难以治愈。大多数患者只能部分控制，很难达到并维持长期的临床控制。常见的治疗方法是吸入糖皮质激素和β2受体激动剂，但有少部分患者仍疗效不佳，达不到临床控制水平。近年来白三烯受体拮抗剂在哮喘的控制方面倍受重视，并上市用于临床。我们选择孟鲁司特联合布地奈德福莫特罗治疗慢性重度哮喘疗效较好，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 纳入标准：所选病例必需符合支气管哮喘防治指南［１］的诊断标准；１月内未使用糖皮质激素；近１周内未服用介质阻滞剂；患者未处于哮喘的持续状态；无其它肺部疾病；年龄１８－６０岁；FEV１占预计值的百分比&<６０％或PEF&<６０％个人最佳值；PEF或FEV１变异率超过３０％；患者正处在慢性发作期间；治疗前与患者签署知情同意书。排除标准：患者处于持续状态并危及生命；药品使用说明书中列为禁忌症、有药物相互作用；影响研究结果；合并其它严重疾病；未签署知情同意书；不能正确使用干粉吸入装置。病例剔除标准：在治疗过程中不按规定用药；私自调整剂量和用法；在治疗过程中失去联系不能随访。根据病例入选标准和排除标准，选择我院2006年6月～2007年6月１３６例慢性重度哮喘患者，随机分为治疗组６８例，对照组６８例，治疗组男性３４例，女性３４例，平均年龄（４０±１０.５）岁，有吸烟史５例，过敏性鼻炎史７例，哮喘家族史１５例。对照组男性３３例，女性３５例，平均年龄（３９±９.５）岁，有吸烟史６例，过敏性鼻炎史６例，哮喘家族史１６例。两组患者的性别、年龄、肺功能测定和ACT评分经过统计学处理，差异无统计学意义（P＞０.05），具有可比性。
1.2 给药方法 首先让患者学会使用布地奈德福莫特罗干粉吸入装置，两组患者备用同一厂家生产具有相同批号的沙丁胺醇气雾剂，治疗期间按需使用。治疗组口服孟鲁司特片１０mg／次，每日１次，睡前服用。商品名：顺儿宁，批号０５１１２２，由默沙东有限公司生产，规格１０mg／片，同时吸入布地奈德福莫特罗干粉，每日两次，每次１吸，早晚吸入，规格１６０ug/4.5ug/吸，６０吸／支，由阿斯利康制药有限公司生产。按需使用沙丁胺醇气雾剂。对照组单用布地奈德福莫特罗干粉吸入治疗，药物用法、剂量、来源、批号、规格与治疗组相同，同样按需使用沙丁胺醇气雾剂。治疗时间均为４周。治疗期间停用其它治疗用药外的所有药物，不能使用其它具有支气管扩张效应的药物，以免影响研究结果的判断。
1.3 观察内容 治疗前、后两组FEV1占预计值的百分比，以及PEF占预计值的百分比。
ACT评分所涉及的内容主要包括：在过去的４周内，工作、学习或在家中有多少时候哮喘妨碍日常活动；在过去的４周内有多少次呼吸困难；在过去的４周内因为哮喘症状有多少次夜间醒来或早上早醒；在过去的４周内有多少次使用急救药物沙丁胺醇；患者自我评价过去４周哮喘控制情况。每个问题得分相加得出总分。使用（均数±标准差）表示。治疗前、后血尿常规，肝、肾功，电解质，心电图，胸片。治疗期间是否有中断退出。如果出现不良反应需判断是否与受试药物有关，是否需要停药，停药后是否恢复正常。
1.4 疗效判定标准 肺功能测定：使用日本福田肺功能仪，两组治疗前、后分别测定FEV１、PEF各占预计值的百分比。哮喘控制测试（Asthma Control Test，ACT）：ACT是一种经经验验证的，可长期监测患者哮喘控制水平的简易有效的管理工具［２］，这种方法简单易行，在基层医院特别实用，有利于医患之间的交流。它包括多项控制指标。患者尽可能如实回答５个问题，每个问题的得分相加，得出ACT的总分，再根据ACT总分评估控制水平，据此调整下一步治疗方案。
1.5 统计学处理 计量资料使用（均数±标准差）表示，组间差异采用t检验，Ｐ＜0.05具有统计学意义。
2 观察结果
2.1 两组治疗4周后的FEV1/pred%的比较 见表1。
表1 两组治疗4周后的FEV1/pred%的比较（略）
注：治疗4周后两组比较Ｐ＜0.01，差异有统计学意义
2.2 两组治疗4周后的PEF/pred%的比较 见表2。
表2 两组治疗4周后的PEF/pred%的比较（略）
注：治疗4周后两组比较Ｐ＜0.01，差异有统计学意义
2.3 两组治疗4周后ACT评分的比较 见表3。
表3两组治疗4周后ACT评分的比较（略）
注：治疗4周后两组比较Ｐ＜0.05，差异有统计学意义
2.4 药物安全性评价 对照组有4例发生不良反应，发生率为5.9%（4/68），主要表现骨骼肌震颤，心动过速，症状轻微。治疗组有5例发生不良反应，其中有1例与β2受体激动剂有关，主要表现为骨骼肌震颤，窦性心动过速，症状轻微，自行好转。有4例与孟鲁司特有关，主要是胃肠道反应，能忍受，未做特殊处理，其发生率为5.9%（4/68），治疗组总的不良反应发生率为7.3%（5/68），其中与β2受体激动剂有关的不良反应发生率仅为1.4%(1/68)，可能与沙丁胺醇按需使用次数减少有关。两组总的不良反应发生率经过统计学处理，差异不显著（Ｐ＞0.05）。两组整个治疗过程中无剔除病例。
3 讨论
支气管哮喘是由多种细胞包括气道炎性细胞和结构细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病［3］。近年来有增加趋势，严重危害着人类的健康。目前其治疗药物分为控制性药物和缓解性药物，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特因其抗炎作用在临床上作为哮喘控制性药物使用。在以往的临床治疗中，长效β２ 受体激动剂联合糖皮质激素吸入可使哮喘得到良好控制。在研究中发现糖皮质激素布地奈德联合长效β２ 受体激动剂福莫特罗吸入再加孟鲁司特口服疗效更好，在慢性哮喘治疗中优于单独使用。研究中两组总的不良反应反生率相当，差异不显著。孟鲁司特的不良反应发生率为5.9%，由此可见其安全性较高。有研究进展［4］表明孟鲁司特治疗哮喘的作用机制是：抑制气道嗜酸性粒细胞的炎症，减少气道嗜酸性粒细胞的浸润；抑制炎症介质和细胞因子释放；一氧化氮在免疫调控中起重要作用，同时它又是重要的炎症介质，哮喘患者呼出气一氧化氮水平与气道炎症相关，孟鲁司特能降低呼出气一氧化氮水平，从而降低炎症反应，在儿童中疗效明显；抑制气道LTC4释放；改善肺功能和降低气道高反应性；抑制气道重塑。已有研究［5］表明在重度哮喘治疗中孟鲁司特对β２ 受体激动剂有增效作用，可减少β２ 受体激动剂的使用量和使用次数，从而减少不良反应。治疗组中仅有1例出现β２ 受体激动剂相关的不良反应，发生率仅1.4%，明显低于对照组。已有报道孟鲁司特联合糖皮质激素治疗同样有协调作用［6］，可减少激素的用量和不良反应。孟鲁司特单一口服剂量治疗后2小时内对运动诱发支气管收缩具有保护作用，作用至少持续24小时［7］，使用方便，每日只需口服1次即可，患者依从性高。对运动性哮喘有独特作用。在肺功能方面，孟鲁司特改善肺功能迅速而持久，口服后1-3小时内能改善肺功能，可逆阳性患者FEV1改善率可达8%-23%［8］。研究中治疗组4周后肺功能改善优于对照组，差异显著（Ｐ＜0.01），说明孟鲁司特对哮喘患者肺功能改善疗效确切。
综上所述：白三烯受体拮抗剂孟鲁司特联合糖皮质激素和β２ 受体激动剂治疗慢性重度哮喘的疗效优于单独使用糖皮质激素和β２ 受体激动剂。但本研究不能证明慢性重度哮喘患者可以单独使用白三烯受体拮抗剂治疗，这还需要进一步研究。
参考文献
［１］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2003，26（3）:132～138.
［２］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南［J］. 中华结核和呼吸杂志，2008，31(3):177.
［３］ 董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展［J］.中华内科杂志，2005，43(4):266.
［４］ 傅桂清，田育红，钟耀忠.舒利迭联合孟鲁司特治疗重度哮喘的临床分析［Ｊ］.实用医学杂志，2007，23(13):2071.
［５］ 王华强，谈红. 孟鲁司特对轻中度哮喘患者临床疗效和肺功能的影响［J］.中华全科医师杂志，2004，3(1):28.
［６］ 陈琳 译，何权瀛 校.单剂量孟鲁司特或沙美特罗对运动诱发性支气管收缩的保护作用［Ｊ］.CHEST 中文版，2008，5(1):68.
［７］ 孟鲁司特临床试验协作组. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗轻中度哮喘疗效和安全性评价［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(3):181.