多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

【摘要】 　　胰岛素抵抗(IR)及高胰岛素血症是多囊卵巢综合征(PCOS)患者代谢异常的基本特征，也是PCOS患者内分泌代谢紊乱的主要特征之一。肥胖型PCOS患者高胰岛素血症发生率高达75％，非肥胖型PCOS患者约为30％ 。流行病学调查显示PCOS患者发生2型糖尿病、高血压、冠心病等疾病的风险明显增加，胰岛素抵抗作为PCOS的重要病理生理改变，可能在PCOS的发生发展中起中心环节的作用。本文对此进行了综述。

【关键词】 胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征 高雄激素血症 胰岛素增敏剂

　　多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是一种育龄期妇女最常见的内分泌疾病，影响着6％～7％育龄女性，以慢性无排卵和高雄激素血症为主要特征，临床表现多样。典型临床表现包括不同程度的月经异常、不孕、多毛、痤疮、肥胖、脱发、卵巢多囊性改变等，并常伴有随年龄增长而呈现日益明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症和高脂血症［1］。

　　1 PCOS胰岛素抵抗病理生理学机制
　　
　　胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，是指单位浓度的胰岛素细胞效应减弱，胰岛β细胞通过分泌增多的胰岛素，使血糖得以维持正常；当IR继续加剧，β细胞分泌胰岛素出现消耗性下降，一旦B细胞功能失代偿，即发生糖耐量受损及糖尿病。高胰岛素血症是IR状态下胰岛素调节糖代谢尚处于代偿阶段的标志。PCOS患者胰岛素经典靶组织和非经典靶组织如卵巢等的胰岛素抵抗可协同作用，诱导PCOS患者肥胖、糖代谢异常和卵巢生殖行为的改变。

　　1．1 PCOS胰岛素抵抗与高雄激素血症 高胰岛素血症可能通过多1种机制引起高雄激素血症，主要是刺激卵巢分泌雄激素过多：（1）高胰岛素血症使卵巢类固醇激素合成的关键酶—细胞色素P450c17α的活性增强，后者是卵巢和肾上腺合成雄激素的关键酶，直接刺激卵巢雄激素的合成引起高雄激素血症［2］；（2）胰岛素结构与胰岛素样生长因子(1GF1)相似，高水平的胰岛素可与IGF1竞争性和人类卵巢IGF1受体结合，增加卵巢间质细胞LH受体，增强LH促进卵泡膜细胞雄激素生成作用；（3）高胰岛素血症同时能抑制肝脏合成胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP1)，从而导致游离的胰岛素样生长因子(1GF1)增多，IGF1的增多进一步加剧局部的高胰岛素环境，通过旁分泌系统影响卵巢类固醇激素的合成，促进卵泡膜细胞LH依赖性雄激素的产生。（4）高雄激素血症进一步加剧IR，引起恶性循环［3］。

　　1.2 PCOS胰岛素抵抗与多囊卵巢 胰岛素水平异常升高，高胰岛素血症持续刺激卵巢分泌过多的雄激素。卵巢局部过高浓度的雄激素不仅不能提高颗粒细胞芳香化酶活性及促进雌激素的产生，反而转化为不能芳香化的双氢睾酮，并抑制FSH诱导的芳香化酶活性及颗粒细胞LH受体生成，芳香化酶的活性降低引起FSH－颗粒细胞轴的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生长速度缓慢，导致窦前卵泡和小窦状卵泡堆积，卵泡不能发育成熟，导致大量窦卵泡积聚，形成特有的多囊卵巢的形态。窦卵泡发育停滞的机制固然在于低FSH，但原发因素仍在于过多的窦前卵泡生长［4］。PCOS患者卵巢内的卵泡数量多少决定了是否排卵、对促排卵治疗的成功率和能否建立正常月经周期。

　　1.3 PCOS卵巢胰岛素抵抗 卵巢既是女性生殖功能的基本结构单位，也是能量代谢活跃的器官。它含有介导胰岛素所有作用的信号蛋白和代谢酶。PCOS患者卵巢胰岛素抵抗和糖代谢异常机制：（1）Rice等［5］发现，胰岛素调节PCOS卵巢颗粒细胞的葡萄糖摄取和葡萄糖利用后代谢产物—乳酸的合成量明显下降；（2）PCOS卵巢组织学研究发现，调节糖代谢的胰岛素信号蛋白表达量和分布明显异常；（3）PCOS患者卵巢胰岛素受体的自身磷酸化下降，导致胰岛素调节糖代谢的信号减弱。（4）PCOS卵巢颗粒细胞与对照组比较，其胰岛素促糖原合成下降，而DNA合成相似。卵巢胰岛素抵抗和糖代谢异常是PCOS患者卵巢的内在特征，本质上表现卵巢细胞IGF1的分裂信号放大和组织反应性升高，共同的病理基础是胰岛素底物等关键信号因子的表达异常［6］。

　　2 PCOS胰岛素抵抗的评估

　　2.1 PCOS IR的临床征象 PCOS存在严重的胰岛素抵抗者，常存在明显的黑棘皮症表现。黑棘皮症是高胰岛素血症的皮肤体征，多发生在皮肤皱褶处，如腋部、颈部的背面及侧面、腹股沟、肛门生殖器等部位，且呈对称分布。早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色索沉着之故。肥胖伴黑棘皮征是PCOS存在胰岛素抵抗的临床标志，随着肥胖及IR的改善，黑棘皮征亦可减退。

　　2.2 PCOS IR的实验室测定法 正常血糖一高胰岛素钳夹试验是目前用于评估胰岛素敏感性的金标准，但其昂贵，耗时，需大量人力物力，在实际应用中难以完成。临床上PCOS患者IR的评估可选取空腹胰岛素（FINS）、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HomaIR）、李光伟指数及与OGTT相关的Composite和Cederholm两种指数进行。FINS仅适合于IR代偿期的患者，内科将FINS水平高于15mIU／L判断为胰岛素抵抗。后四者也适用于失代偿期IR的评估，其中HomaIR为最简易的指标，高于2.21可判断为胰岛素抵抗［7］。

　　3 PCOS患者胰岛素抵抗的治疗原则
　　
　　据报道大约50％ ～70％ 的多囊卵巢综合征(PCOS)患者有不同程度的胰岛素抵抗。在PC0S患者中早期发现和早期治疗胰岛素抵抗能降低糖尿病、脂质紊乱、高血压和心血管疾病的发生率和严重程度。研究表明，生活方式调整及胰岛素增敏剂的使用是胰岛素抵抗的重要治疗措施。

　　3.1 生活方式调整，即饮食控制＋运动＋行为矫正的综合疗法减重已成为肥胖的PCOS妇女首要的治疗策略。减重可以降低胰岛素抵抗，尤其是腹部脂肪的减少可以改善患者的生殖功能，恢复排卵。减重可以避免针对月经失调、不孕的药物治疗带来的副反应，增强药物治疗的效果。AlAzemi等［8］对270例肥胖的PCOS妇女研究发现，肥胖对不孕的治疗结局有负面影响，故提出减重是不孕治疗的基本组成部分。

　　3.1.1 饮食疗法 近年来国外对PCOS的研究证实短期低热量饮食或极低热量饮食可降低血清17a羟孕酮 总睾酮、游离睾酮以及空腹胰岛素水平，降低卵巢内细胞色素P450的活性，提高性激素结合球蛋白水平，增加胰岛素敏感性；但对黄体生成素脉冲式分泌、促性腺激素、胰岛素样生长因子1无明显影响［9］。Vuksan等［10］报道与小麦麸相比，连续3周高粘滞度多糖丰富的饮食可使体脂减少2.8％ ，胰岛素曲线下面积明显减小，胰岛素敏感性提高。高纤维饮食还有降低C反应蛋白，减轻慢性炎症反应对血管内皮损伤的作用［11］ 。

　　3.1.2 运动疗法 科学合理的有氧运动可以通过提高肝内糖原合成，上调骨骼肌葡萄糖转运蛋白的表达，增加胰岛素受体的磷酸化等一系列作用，改善胰岛素抵抗性目。在Zarrinkoub等［12］ 设计的一项为期6个月的研究中，肥胖的PCOS女孩被分为两组，一组接受饮食+运动疗法以减轻体重，另一组每日口服二甲双胍3次，每次500mg。6个月后饮食+运动组中有85％ 的女孩恢复卵巢规律排卵，其体重指数、血清总睾酮、游离睾酮显著降低，与口服二甲双胍组相比差异无显著性意义。

　　3.2 胰岛素增敏剂的治疗

　　3.2.1 二甲双胍(Met) 二甲双胍被认为目前最理想的胰岛素增敏剂。二甲双胍是双胍类降糖药，它能抑制小肠吸收葡萄糖，降低肝葡萄糖合成，增加肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，降低血糖，降低高雄激素血症，改善胰岛素抵抗，提高排卵率及促进月经恢复的作用，并且孕期服用对胎儿是安全的［13］。二甲双胍还可以降低血浆中脂肪因子及炎症因子而改善胰岛素抵抗。Eisenhard等［14］使用二甲双胍在PCOS治疗的随机双盲对照研究提示，IR患者胰岛素抵抗改善，其卵巢功能改善及月经恢复情况较无IR者明显，IR是二甲双胍治疗PCOS患者临床有效性的预测指标。Antonio等［15］对青春期随机和观察性研究提示，二甲双胍可明显改善青春期少女胰岛素抵抗，并促进排卵功能和规律月经的建立 。二甲双胍的副反应小，因而耐受性好，发生乳酸中毒及低血糖者十分罕见。

　　3.2.2 噻唑烷二酮类（TZDs） 噻唑烷二酮类是高选择性过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)激动剂，使前脂肪细胞分化加快，成熟的脂肪细胞对胰岛素更敏感，提高骨骼肌等外周组织的胰岛素敏感性，并具有抗炎等作用。OrtegaGonzalez等［16］进行了为期6个月的随机实验，52例患者随机接受吡格列酮每天30mg或二甲双胍每天250mg治疗，两种药物在改善胰岛素敏感性、高雄激素上具有相似作用。Garmes等［17］使用吡格列酮每天30mg治疗2个月，发现该药可降低肥胖PCOS患者血浆高胰岛素和高雄激素水平，并使LH对GnRH刺激的反应性显著降低。罗格列酮能显著降低肥胖PCOS患者的血清C反应蛋白（CRP）、白细胞计数、ALT活性，对血脂和血压无明显影响［18］。 PCOS胰岛素抵抗的临床表现多样，发生机制错综复杂，在PCOS发病中的重要性日渐突出。希望有关PCOS胰岛素抵抗的研究能进一步阐明PCOS的发病机制，能提供更好而全面的治疗方法及可能的预防措施。

参考文献

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