解脲脲原体感染致男性不育的研究进展

【摘要】 　　解脲脲原体感染致男性不育的研究是解脲脲原体致病机制的研究热点，国内外不少作者分别以不同角度进行了相关性研究。本文就解脲脲原体感染对生精功能、副性腺功能和对精液质量的影响及Uu感染与细胞因子、酶活性及相关成分的变化的研究进展作一综述。

【关键词】 男性不育 解脲脲原体 细胞因子

　　解脲脲原体（Ureaplasma Urealyticum，Uu）是结构简单、无细胞壁、能在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生物。1973年Gnarpe从一组不明原因的泌尿生殖感染患者精液中分离出了Uu，提出了Uu的生殖道感染可能与男性不育有关。有文献报道［1］在男性不育者的精液中Uu检出率达40%～58%，明显高于正常生育者的10%～31%。本文就国内外针对Uu感染致男性不育的研究现状作如下综述。

　　1 Uu感染对生精功能的影响
　　
　　Uu感染可引起泌尿生殖系统炎症与疾病。同时也会影响到男性生殖系统的生精功能与精液质量，Uu感染至睾丸精曲小管等部位时，可引起精曲小管的广泛病变，从而导致生精功能的下降。Uu可在哺乳动物体内生存并迁徙，而且可较长时间存在于睾丸组织中，出现生精细胞严重脱落，多核巨细胞和多核精子细胞形成，精曲小管萎缩，间质渗出水肿，睾丸重量减轻。揭示Uu可直接引起睾丸组织的病理变化，并干扰精子发生过程。Audring［2］研究1发现，Uu感染的精母细胞内可出现空泡化线粒体，胞浆中出现许多小泡状结构，干扰精曲小管内精子的发生及成熟，从而引起精子数目生成减少，畸形率增加。刘运科等［3］报道少精子症及无精子症患者Uu的感染率明现高于精子密度正常组；无精子症组、少精子症组、精子密度正常组Uu感染率分别为：23．1％，28．9％，12．5％，P&<0．05。蒋超等［4］也报道Uu感染阳性者少、弱精子症患者占72．50%，而Uu感染阴性者少、弱精子症患者占29．09%，P&<0．0１。

　　2 Uu感染对副性腺功能的影响
　　
　　精液量、粘稠度和渗透压主要受副性腺的功能影响。Uu感染尿道上皮细胞引起的非淋菌性尿道炎（NGU）治疗不彻底，可蔓延到前列腺、睾丸、附睾等性腺和副性腺，引起相应炎症，导致男性不育。Uu生长需要胆固醇和尿素，而前列腺内富含胆固醇，并且前列腺的解剖位置较为特殊，尿液易逆流进入前列腺，为Uu提供了生长所需的尿素，因此前列腺是Uu常见而主要的易感器官。Uu感染引起的前列腺炎，使前列腺分泌量减少，成分改变，继而影响精液的理化性状。查金智等［5］研究发现Uu感染阳性组精液粘稠度和精液渗透压明显高于Uu感染阴性组。Uu感染阳性组精液粘稠度为(94．13±44．90)秒，Uu感染阴性组精液粘稠度为(46．08±17．68)秒；Uu感染阳性组精液渗透压为(417．64±35．25) mOsm/kgh3O，Uu感染阴性组精液渗透压为(352．23±43．16) mOsm/kgh3O；P&<0．0１。阮衍泰［6］研究发现精液不液化组和液化不全组的Uu感染率明显高于液化正常组。有文献报道［7］在无其它病因学解释的附睾炎患者的附睾液中，Uu检出率较高。Uu也可侵入到附睾上皮，使其脱落到附睾管中，致附睾管腔变窄甚至阻塞，使附睾的分泌与吸收平衡受到影响，引起管腔液体淤积而扩大。

　　3 Uu感染对精液质量的影响
　　　　
　　各种病原微生物引起的生殖道急性、慢性感染均可危及精子发生、导致精液质量下降［8］，Uu感染也不例外。朱应武等［9］研究发现Uu阳性标本的精子密度为(48.72±18.50)×106个/ml、活率为(51.10±11.62)%、前向运动率为(20.42±6.33)%，均显著低于Uu阴性标本的精子密度(56.56±16.31)×106个/ml，活率(56.26±9.38)%、前向运动率(24.86±5.10)%，P&<0.01；而Uu阳性标本的精子畸形率为(25.34±9.14)%明显高于Uu阴性标本的(21.98±8.67)%，P&<0.05。史海军等［10］报道Uu感染组的精液液化时间延长，精子密度较低。精子活力a级和b级均较低、c级和d级均较高，精子存活率较低，畸形率较高，与Uu阴性对照组比较差异均有显著性，P&<0.01。Uu感染组的精液液化时间为（47±12.8）min、精子密度为（46.3±19.7）×109个/ml、精子活力a级为（0.17±0.05），b级为（0.21±0.08），c级为（0.19±0.07），d级为（0.43±0.15）、精子存活率为(0.59±0.17)%、畸形率为(0.35±0.14)% ；Uu阴性对照组的精液液化时间为（31±9.6）min、精子密度为（77.6±28.6）×109个/ml、精子活力a级为（0.31±0.23），b级为（0.35±0.12），c级为（0.12±0.04），d级为（0.22±0.08）、精子存活率为(0.81±0.25)%、畸形率为(0.17±0.04)%。说明Uu感染可影响精液的精子密度、活率、活力、畸形率以及精液液化时间，从而引起男性不育。Nunez等［11］报告，Uu培养阳性组同时伴有精子顶体反应率低下的患者，Uu感染可引起精子顶体膜破损，致顶体反应降低。说明Uu感染可造成部分精子膜破损，使顶体酶流失，导致部分患者不育。林成楚等［12］报道Uu阳性不育组凋亡精子率为（16.22±7.26）%明显高于阴性不育组(9.23±4.01)%(P&<0.05)和阴性生育组(5.20±2.06)%(P&<0．01)，说明Uu感染引起的精子凋亡增多、密度下降，严重者导致不育。Zini等［13］发现，不育患者的精子DNA变性程度明显高于正常生育者，精液常规参数（精子密度、存活率和形态学）分析得到的精子质量与精子DNA损伤之间呈显著负相关，而且不育患者中精液参数正常者精子变性程度显著低于异常者。蒋超等［4］的研究结果也与之一致，不育患者中Uu阳性组的精子核DNA完整率显著低于阴性组，P&<0.05。说明Uu感染对精子核DNA完整性和膜的完整性具有一定的影响，可能是引起男性不育的一个重要原因。人精子表面可能具有散在的Uu结合位点，而Uu通过这些位点与精子发生结合，并将这些部位相互连接起来，使精子发生卷曲、畸形及活力下降［14］。Uu吸附在精子表面，其质膜上的类脂能渗入精子细胞膜内，Uu产生的毒性蛋白进入精子内，引起精子损伤［15］。Uu吸附于精子头、中部，影响精子活力、精子对卵子的识别及穿透能力。Uu具有的脲酶分解尿素所产生的有害代谢产物如NH3和h3O2等，干扰了精子的正常代谢，使精子死亡率增高。Uu感染后，可造成血睾屏障破坏，造成精子抗原外溢，经侵入生殖道的巨噬细胞、白细胞摄取精子抗原，打破精子抗原的免疫耐受，激活自身免疫，产生抗精子抗体，抗体可结合精子抗原，使精子发生凝集制动。亦有研究表明，Uu与人精子膜蛋白在61kD、50kD和27kD处均存在交叉反应抗原，提示人精子与Uu之间的交叉反应抗原可能不止一种，Uu感染后产生的抗Uu抗体，与人精子发生了交叉反应，引起精子凝集，导致免疫不孕不育［16］。Desil等［17］报道，Uu膜上具有磷脂酶A和磷脂酶C，磷脂酶A1、A2能水解磷脂，产生溶血磷脂和脂肪酸，磷脂酶C则能水解膜上的磷脂，产生1、2甘油二酯及磷酸脂，两者皆可破坏精子膜结构、致使精子质膜功能下降，精子获能、顶体反应、精卵融合等能力下降。

　　4 Uu感染与细胞因子的变化
　　
　　近期研究发现， Uu感染还可诱生细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）ａ、干扰素（IFN）ｒ、白细胞介素（IL）2、IL6及氧自由基（O3）等［18～19］，其中TNFａ是启动细胞凋亡的重要细胞因子，可使活性氧（ROS）增高，ROS水平的增加造成DNA解聚，继而诱导精子凋亡，造成少、弱、畸精子症［20～21］。 Uu吸附于精子表面，在精子膜上摄取其中的营养物进行代谢，蓄积毒性产物，如h3O2，它能导致细胞内大分子包括DNA、蛋白质的损伤，从而诱导细胞凋亡［22］。

　　5 Uu感染与酶活性及相关成分的变化
　　
　　现有学者证实Uu感染者精浆中酸性磷酸酶含量明显降低，精液粘稠度明显增高，液化时间显著延长［23］。Uu感染引起的前列腺炎，会使前列腺分泌量减少，使前列腺分泌的液化精液的蛋白水解酶减少，以及精液中的蛋白水解酶受到Uu的破坏和抑制。导致Uu感染阳性组的精液粘稠度明显高于阴性组。精液渗透压阳性组明显高于阴性组是由于精液中存在大量网状纤维大分子和NH4+，同时由于大量微生物、炎细胞、脓细胞、脱落的生精细胞等的分解，使精液中的微粒摩尔数增高，使渗透压增高。逯越等［24］研究提示Uu感染可干扰附睾上皮的分泌功能，使肉毒碱含量和ａ糖苷酶在精浆中的含量或活性下降。a糖苷酶(a glucosidase)是附睾特异性酶和标记酶，它主要由附睾上皮分泌，可作用于精浆中多种糖分子内的a1、4葡萄糖苷键，将葡萄糖分子降解，后者可对精子代谢和运动供能。某些不育症患者精浆a糖苷酶活力与精子数目以及精子活力呈正相关。肉毒碱(eamitineeamitine)主要由附睾上皮从血液中摄取肉毒碱，而后经附睾上皮细胞浓缩并将其转运至附睾液中。肉毒碱在脂肪酸的ｂ氧化作用中起着一个携带脂肪酰基的作用，反应产生的乙酰辅酶A可进入三羧酸循环，产生ATP以供精子运动所需要的能量，促进精子的运动及精子在附睾中的成熟。可见精浆肉毒碱不仅是附睾的功能性指标，而且是精子在附睾中成熟的功能性指标。逯越等研究发现Uu感染的不育组精浆肉毒碱含量为(94.12±57.59)nmol／ml，明显低于正常生育男性的(256.46±99.58)nmol／ml，P&<0.0l；Uu感染的男性不育患者精浆a糖苷酶活性为(28.42±21.84)mIU／ml与正常生育男性(42.12±21.55)mIU／m1相比有明显差异，P&<0.05。
　　
　　综上所述，Uu感染对男性生精能力的影响可能主要在于损害或干扰睾丸的生精能力、使精子生成的数量和质量下降，同时也损害或干扰副性腺，使精液及精子的质量下降，并最终影响精子的受精能力。但是，Uu与男性不育的关系，国内外的研究报道尚有争论，有研究报道，Uu 阳性者与阴性者的精子参数没有显著性差异：并且在调整其他影响因素的前提下，Uu感染对精液体积、精子前向运动、存活率以及精子的正常形态没有影响［25、26］。有人诠释了现有的矛盾结果，他们认为Uu感染精子具有双重效益：当精子的能量代谢是依赖糖酵解途径时，在较高PH下，Uu促进糖酵解，提高精子的a+b级精子百分率，两者处于共生；当精子代谢活动是依赖线粒体的氧化磷酸化时，在较低PH下，Uu和磷酸化产物相竞争，抑制精子的活动率和a+b级精子百分率，两者是寄生的关系［27］。有关Uu感染致男性不育的机制目前还未完全明了，有许多致病因素还有待进一步研究和探索。

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