作者：万磊，刘健，盛长健，谢秀丽
【摘要】 目的 研究活动期类风湿关节炎(RA)患者肺功能的变化。方法 将60例活动期RA患者分为肺功能降低组和肺功能正常组，观察2组临床症状和体征、实验室指标、健康指数(HAQ)积分、疾病活动度评分(DAS-28)及调节T细胞(Treg)的变化；采用肺功能仪检测活动期RA患者肺功能。结果 60例活动期RA患者中，肺功能降低42例(70%)，肺功能正常者18例(30%)。与肺功能正常组比较，肺功能降低组血红蛋白明显降低(P＜0.05)，其小气道阻塞差异率为60%以上，通气功能差异率为20%～30%；关节肿胀积分、15 m步行时间、双手握力、倦怠乏力及X线分期显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。Spearman相关分析得知，活动期RA患者肺功能参数与关节疼痛得分、关节压痛得分、双手握力、白细胞、红细胞、CD4+ Treg、CD25+ Treg、CD4+CD25+ Treg、CD4+CD25+CD127- Treg均呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)；与关节肿胀得分、晨僵时间、15 m步行时间、食少腹胀、症状总积分、IgM、IgA、补体C3、类风湿因子、X线分期均呈负相关(P＜0.05或P＜0.01)。结论 活动期RA患者在发病过程中有一定程度的肺功能改变，肺功能变化以小气道阻塞、通气功能减退为主，并且与临床症状、体征及实验室指标呈高度相关性，所以定期动态观察RA患者的肺功能变化，对早期肺功能损害的预防、诊断和治疗有重要意义。
【关键词】 类风湿关节炎；活动期；肺功能变化；相关性分析
Abstract：Objective To study the changes of pulmonary function in patients with active rheumatoid arthritis (RA). Methods Sixty patients with active RA were pided into low lung function group and normal lung function group by detecting their pulmonary function. The clinical symptoms and signs， laboratory indicators， health index (HAQ) score， disease activity score (DAS-28) and regulate T-cells (Treg) were observed. Results In 60 patients with active RA， 42 cases (70%) were lower lung function and 18 cases (30%) were normal lung function. Compared with normal lung function group， Hb of low lung function group significantly lowered (P＜0.05). Their differences in small airway obstruction rate was 60%， and in ventilation rate was 20%～30%. Joint swelling score， 15 m walking time， double-handgrip strength， fatigue weakness， X-ray phases were significantly higher (P＜0.05 or P＜0.01). Spearman correlation analysis showed that there was a positive correlation between lung function parameters and joint pain score， joint tenderness score， double-handgrip strength， leukocytes， red blood cells， CD4+ Treg， CD25+ Treg， CD4+ CD25+ Treg， CD4+ CD25+ CD127- Treg (P＜0.05 or P＜0.01)， and a negative correlation between lung function parameters and joint swelling score， time of morning stiffness， 15 m walking time， eat less and abdominal distention， symptoms total score， IgM， IgA， C3， RF， X-ray phases (P＜0.05 or P＜0.01). Conclusion RA patients in active phase has a certain degree changes of lung function in small airway obstruction， ventilation dysfunction mainly， and highly correlated with clinical symptoms and signs， laboratory indicators. Periodic dynamic observation of changes in pulmonary function of RA patients has great significance for prevention， diagnosis and treatment of early lung function damage.
Key words：rheumatoid arthritis；active phase；changes of pulmonary function；correlation analysis
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性关节病变为主的自身免疫性疾病，可反复迁延多年，最终导致关节畸变及功能丧失。然而病变并非局限于关节，还常伴有关节以外的其他脏器病变，甚至可引起主要脏器的血管炎而危及生命。其基本病理特征为坏死性全层动脉炎，因肺含有丰富的结缔组织和血管而更容易受累，且随着RA病程延长，肺受累的机率增高，其发病率高，起病隐匿，肺间质纤维化病变不可逆，严重影响RA患者后期的生活质量[1]。本研究就RA致肺功能损伤及与临床症状、体征及实验室指标的关系作初步探讨。
1 资料与方法
1.1 研究对象
在2008年5月－2009年6月本院风湿免疫科住院患者中随机选取60例活动期RA患者，其中男16例，女44例；年龄25～70岁，平均年龄(55.70±12.02)岁；病程0.5～30年，平均病程(7.58±6.18)年。所有病例均符合1987年美国风湿病学会(ARA)修订的RA诊断标准[2]。设计、实施、评估者为本文全部作者，均受过正规培训，未采用盲法评估。
1.2 观察指标与方法
1.2.1 肺功能 采用德国JAEGER公司生产的TRANS-FER SCREENⅡ肺功能仪测量肺功能，测定前患者禁止吸烟2周。测定项目包括肺通气功能[包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)及最大通气量(MVV)]、小气道功能[其中包括25%肺活量位的最大呼气流量(FEF25)、50%肺活量位的最大呼气流量(FEF50)、75%肺活量位的最大呼气流量(FEF75)]、肺容积[其中有肺活量(VC)、深吸气量(IC)、补呼气量(ERV)]、呼吸阻力[最大呼气流量(PEF)]。为了消除性别、年龄、身高、体重等因素对肺功能测定值的影响，以上参数均以实测值/正常预计值(%)表示，肺功能各指标皆以实测值/正常预计值＜80%为异常[3]。
1.2.2 临床症状及体征 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]将症状、体征换算为积分值。主要症状：关节疼痛，关节肿胀，关节压痛，晨僵时间，15 m步行时间，双手握力；其他症状：食欲减退，少气懒言，倦怠乏力，食少腹胀，大便稀溏，关节重着，皮下硬节，局部发热。
1.2.3 健康指数 0＝无任何困难；1＝有些困难，需别人帮助；2＝很困难；3＝不能做。将各项指数相加，除以项目数，得出平均数即为当前日常生活能力指数(HAQ)。
1.2.4 疾病活动度(DAS-28) DAS-28评分参照Prevoo[5]的计算方法：DAS-28＝0.56× ＋0.28× ＋0.7×ln(ESR)×1.08＋0.16。式中：DAS-28以28个关节计分，包括双肩、双肘、双腕、双手掌指关节、双手近端指间关节、双膝关节。DAS-28＞5.1表示疾病活动，DAS-28＜3.2表示疾病活动性低，DAS-28＜2.6表示疾病缓解。
1.2.5 实验室指标 类风湿因子(RF)、抗链O(ASO)、酸性糖蛋白(AGP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、补体(C3、C4)，试剂盒及其配套试剂购自英国伯明翰公司；C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)试剂盒均购自欧蒙医学实验诊断有限公司，按相关试剂盒操作步骤测定。异硫氢酸莹光素(FITC)标记的鼠抗人CD4单抗(抗CD4-FITC单抗)、藻红蛋白(PE)标记的鼠抗人CD25单抗(抗CD25-PE单抗)、藻红蛋白-青色素染料5(PE-Cy5)标记的鼠抗人CD127单抗(抗CD127-PE单抗)试剂盒，相应同型对照抗体为APC标记的小鼠IgG1，FITC标记的小鼠IgG1、PE标记的小鼠IgG1、PE-Cy5标记的小鼠IgG1，溶血素均购自美国Beckman Coulter公司；CD4+CD25+CD127-调节T细胞的测定：分别采集活动期RA患者外周静脉血2 mL，肝素抗凝；取肝素抗凝的全血100 μL，加入小鼠抗人10 μL CD4-FITC、5 μL CD25-PE、10 μL CD127-PE-Cy5，室温避光反应30 min；加2 mL溶血剂在室温下溶解红细胞约10 min；PBS洗涤，离心5 min(1 500 r/min)，弃上清；每份标本加入0.1%多聚甲醛500 μL后用流式细胞仪检测。流式细胞仪为Beckman-CoulterXL100(Coulter公司产品)[6]。
1.3 统计学方法
采用SPSS11.5软件进行统计学分析，以x±s表示每一样本，2组间比较采用独立样本t检验或配对t检验，相关性分析采用Spearman分析，以P＜0.05或P＜0.01为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组肺功能测定结果
60例活动期RA患者中，肺功能降低42例(70%)，肺功能正常者18例(30%)。与肺功能正常组比较，肺功能降低组的FVC、FEV1、MVV、FEF25、FEF50、FEF75、VC、ERV、PEF明显降低，且差异有统计学意义(P＜0.01)。异常率用各项目异常数与总例数相比计算求得，差异率以FEF50最高，其余依次为FEF25和FEF75、PEF等。见表1。表1肺功能指标2组比较(略)注：与肺功能正常组比较，**P＜0.01(下同)
2.2 2组症状积分、健康指数积分、DAS-28及实验室指标比较
与肺功能正常组比较：肺功能降低组关节肿胀积分、15 m步行时间、双手握力、倦怠乏力及X线分期均有所升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；血红蛋白明显降低(P＜0.05)；2组调节T细胞比较无明显差异。见表2。表2症状积分、HAQ积分、DAS-28、实验室指标2组比较(略)
2.3 不同病程活动期RA患者肺功能变化比较
活动期RA患者肺功能随着病程的增长均有一定程度的下降。见表3。表3活动期RA患者肺功能指标在不同病程中的变化比较(略)注：与病程6～10年比较，**P＜0.01；与病程11～15年比较，▲P＜0.05
2.4 活动期RA患者肺功能各参数与临床症状、HAQ积分、DAS-28、实验室指标的相关性分析活动期RA患者肺功能各参数中PEF与关节疼痛得分、关节压痛得分呈正相关，FEF50、ERV与双手握力呈正相关，IC与白细胞呈正相关，FEF75与红细胞呈正相关，FEV1、MVV、FEF25、FEF50、PEF与CD4+ Treg呈正相关，FEF75与CD25+T呈正相关，FEV1、MVV、FEF25、FEF50、PEF与CD4+CD25+T呈正相关，FEF50、IC与CD4+CD25+CD127- T呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)；FEF25、FEF50、FEF70与关节压痛积分、晨僵时间、15 m步行时间呈负相关，PEF、FEF25与食少腹胀、症状总积分呈负相关，FEF25与症状总积分呈负相关，FVC与IgM、补体C3呈负相关，FEV1与IgA、IgM、补体C3、RF均呈负相关，FEF25、FEF50、FEF75与X线分期呈负相关(P＜0.05或P＜0.01)。见表4。表4活动期RA患者临床症状、HAQ积分、DAS-28、实验室指标与肺功能指标的相关性(略)注：*P＜0.05，**P＜0.01
3 讨论
有文献报道，在RA的肺损伤病变过程中，肺功能改变是先于X线表现和呼吸困难症状而出现的[8]。在本组60例活动期RA患者中有肺功能变化的42例，占全部病例的70%，其中在肺功能改变中最显著的是FEF50，其次为FEF25、FEF75，再次为VC、ERV、PEF、MVV。说明RA导致肺功能发生改变是以限制性通气功能障碍为主，部分患者表现为限制性通气功能障碍伴随着以小气道阻塞为主混合性通气功能障碍，纯粹以阻塞性通气功能障碍为主相对较少。动物实验也表明，通过对佐剂性关节炎(adjuvant arthritis，AA)大鼠行肺功能检测发现，AA大鼠FVC、FEV1、FEF25、FEF50、MMEF、PEF均降低，提示AA大鼠通气功能显著减退，而且伴有小气道功能异常。HRCT显示模型组大鼠肺轮廓欠清晰，肺部血管影扩张，边缘模糊且不规则，两肺有索条状密度增高影，邻近胸膜轻度肥厚。提示AA大鼠肺部有血管炎、间质纤维化及胸膜炎的改变[9]。
本组统计结果提示，活动期RA患者的肺功能改变在不同的病程表现各异，病程在16年以上患者的肺功能明显受损，其损伤仍以FEF25、FEF50、FEF75为主，表现为限制性通气障碍；病程在5年之内其肺功能受损轻微，且患者无咳嗽、气喘等不适。在与实验室各指标的相关性分析中可知，活动期RA患者的肺功能与X线分期呈负相关(P＜0.05)，其关联指标为FEF25、FEF50、FEF75，这些均说明RA患者的肺功能改变其实是先于患者出现临床症状之前，甚至X胸片未改变时其肺功能已经损害。
1995年，Sakaguchi等[10]发现了CD4+CD25+调节性细胞(CD4+CD25+ Treg细胞)，随后人们对其产生、发育、分化、成熟及功能进行了大量研究。RA患者自身免疫性T细胞对自身抗原产生特异性免疫应答，促进单核巨噬细胞的活化和细胞毒性T细胞的分化，导致大量炎性细胞因子释放，引发迟发性超敏反应，形成关节部位炎性损伤，表明T细胞介导的自身免疫反应与RA的发病有密切关系。在不同病期的RA患者中，CD4+CD25+ T细胞是否存在差别，CD4+CD25+与RA的活动程度是否具有相关性，需要我们进一步的研究。目前，有关CD4+CD25+T是否下调Th3细胞介导的气道过敏性炎症和气道高反应性尚存在不同的观点。本组结果显示，在活动期RA患者中CD4+T细胞与FEV1、MVV、FEF25、FEF50、PEF呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)，CD25+T与FEF75呈正相关(P＜0.05)，CD4+CD25+T与FEV1、MVV、FEF25、FEF50、PEF呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)，CD4+CD25+CD127-T与FEF50、IC呈正相关(P＜0.05或P＜0.01)。说明RA活动期患者肺功能的变化可能与CD4+CD25+调节T细胞的免疫抑制作用有关。CD4+CD25+T具有天然的无反应性及抑制能力，在外周中抑制自身反应性T细胞的活性，以产生外周免疫耐受，CD4+CD25+T数量减少或功能降低将导致自身免疫反应性疾病的发生。
本研究表明，RA活动期患者的肺功能变化可能与诸多因素影响有关，但其肺功能损害早于呼吸系统临床表现及胸部X线异常改变，这在临床有助于RA病情的判断，并具有重要的指导意义。RA患者如出现呼吸系统症状，需及时作胸片和肺功能检测，即使对无呼吸系统症状者也应行肺功能检查，即可发现RA患者的早期肺损害，同时给予及时治疗。
参考文献
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