【关键词】抗菌药物；抗生素；研究；进展
1992年美国疾病控制中心（CDC）的资料表明，有13300例住院患者，是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。几十年来，人类发明了大量的抗菌药物，目前应用于临床的已不下200种之多，而仍以平均每年10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长。一方面多种抗菌药物投入临床应用，另一方面则是耐药菌株的不断产生。耐药细菌的产生，很大程度上应归结为几十年来，人类大量使用抗菌药物的结果。研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。
针对临床中耐药菌株日渐增加的情况，目前抗菌药物主要研究重点就放在对耐药菌有效的新药开发方面。
1β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
目前，临床上采用的是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，该类化合物当与细菌β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。此酶有一个特点是其作用随着时间的延长而效果增强，所以又称为“进行性抑制剂”，现临床应用的克拉维酸（Clavulanic acid）与舒巴坦（Sulbactam）均是这一类酶抑制剂。
1.1克拉维酸 克拉维酸对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布汉菌的质粒介导的酶有强大抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑菌效果；对摩根杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑制则差些。
通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，使氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌谱广增，抗菌作用显著加强。
目前临床上使用的有两类复合制剂。与阿莫西林复合制剂（Augmentin）主要应用于产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及肠球菌属所致的感染，对产β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感杆菌、脆弱类杆菌等也有较强活性。现已广泛应用于临床各种感染，大系列患者的总有效率为85%。但它不适用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一类是与替卡西林复合制剂（Timentin），其适应证与Augmentin相似。
1.2舒巴坦 舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂。该药本身对淋球菌和脑膜炎球菌就有较强抗菌活性，MIC分别为0.1～3.2mg/L和0.1～0.2mg/L，但对其他细菌作用差，舒巴坦对β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ型具有很强的不可逆的抑制作用。而对产Ⅰ型β-内酰胺的细菌如肠杆菌、弗劳第枸橼酸杆菌、普鲁菲登菌无效。
目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种，与氨苄西林复合制剂（Unasyn优立新），主要应用于产β-内酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、流感杆菌、淋球菌等感染，其临床效果明显高于氨苄西林与其他半合成青霉素类制剂。第二种制剂为舒巴坦与头孢哌酮复合剂（Sulperazon 舒普生），上海华山医院张婴元等报道，243株耐头孢哌酮细菌中，对舒普生敏感的有129株，说明头孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了细菌的耐药性，使原产生耐药性的部分细菌（53.1%）又重新对头孢哌酮敏感，对肠杆菌科细菌的抗菌活性，该药与头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星相仿。第三种复合制剂是舒巴坦双脂的甲苯磺酸盐与氨苄西林的联合制剂（Sultamicillin 舒他西林），肠道吸收良好是此药的特点，可在肠壁被脂酶水解为舒巴坦与氨苄西林，抗菌作用和临床疗效与优立新相仿。
2对β-内酰胺酶稳定的新一类广谱抗生素
2.1头孢菌素类 头孢菌素类药物开发是抗生素中最快的，品种也越来越多，第一、二、三代已在我国较广泛使用，目前已成功地开发出第四代，其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入阳离子季胺基，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强的抑制作用，对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性明显加强。由于它与染色体β-内酰胺酶亲和力低，所以它也不易被酶水解。
头孢吡肟（Cefepime）对金葡菌及产Ⅰ型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟杆菌作用增强，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率＜5%，组织分布广，且可维持有效浓度达8～12小时。Modai报道该品可以很好地通过血-脑屏幕，能杀灭脑脊液中肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感杆菌及绿脓杆菌，认为它在治疗细菌性脑膜炎时与头孢氨噻肟（Cefotaxime）一样安全。与之适应证相似的同类药品还有头孢匹罗（Cefpirome）。Cefoselis（FK-037）为更新的第四代头孢菌素，该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对金葡菌、CNS及MRSA、链球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良好效果。此药静滴后血浓度高，t1/2为2.3小时，现在还未发现有严重的副作用出现。
2.2青霉烯及碳青霉烯类抗生素 近年来这类抗生素发展很快，它具有广谱、高效、对肾肽酶稳定等特点。它的母核为碳青霉烯，来源于链霉菌的发酵产物，通过对其侧链结构改造后，使其稳定性增强，对多重耐药或产生β-内酰胺酶的细菌均有良好作用。目前，主要应用于临床的有亚胺配能（Imipenem）。亚胺配能是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的浓度可抑制临床98%以上的主要致病菌，仅屎肠球菌高度耐药。本品对多种β-内酰胺酶稳定，对某些β-内酰胺酶也是有效的抑制剂。该品常与西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血药峰浓度与药时曲线下面积（AUC）5%～36%。经过广泛临床应用，显示亚胺配能对败血症、尿路感染和妇产科感染的临床疗效在95%以上。 3同时作用于细菌不同位点的抗菌药物
从1962年合成第一个喹诺酮类药物以来，迄今已发展到第四代，前几代药物主要作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位。当细菌螺旋酶A亚单位变异为G1与G2后，细菌就发生了耐药。近年开发的第四代喹诺酮类药物，对DNA螺旋酶A亚单位、B亚单位及蛋白质合成均有抑制。不仅能作用于拓扑异构酶Ⅲ，而且对拓扑异构酶Ⅳ也有抑制作用。许多喹诺酮类药物对革兰阴性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。与此相反，对许多阳性菌拓扑异构酶Ⅳ则是主要作用靶位。根据此原理，新一代的DU-6859a、ABT719对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性。DU-6859a对耐喹诺酮类的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强4～30倍。
链阳性菌素（Streptogramin）是一种新的抗生素，其中RP59500由A、B两部分组成（quina桺ristin/dalfopristin），分别作用于不同部位，抑制蛋白质合成。A组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份使A位的氨基酰tRNA与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比单用强10倍。大部分革兰阳性菌对该药高度敏感（MIC≤1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（含环丙沙星和红霉素耐药株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌（含青霉素和红霉素耐药株）、单核李斯特菌、肺炎支原体、嗜血军团菌、产气荚膜菌。在法国已开始用quinupristin/dalfop ristin治疗屎肠球菌中多重耐药株感染。两种成份能同时被细菌所产生的酶修饰的概率，比单一成份被修饰的概率小几千倍，甚至更少。这种双靶位抗生素将是新药创造的方向之一。
4同时作用于细菌不同位点的抗菌药物
头孢地嗪（Cefodizime）属于注射用的第三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物反应的抗生素。Wenisch等采用头孢地嗪与头孢三嗪分别治疗严重感染30例，并对其效果与吞噬细胞功能进行了评价。患者都是接受同等剂量50mg/kg·d头孢地嗪或头孢三嗪治疗，7天后吞噬细胞对氧的反应能力出现了显著性差异，14天按临床效果分析，头孢地嗪也明显优于头孢三嗪。Momora等选择用低于最小抑菌浓度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）对肺炎克雷伯菌患者治疗。认为在低于MIC情况下能控制克雷伯菌感染是有赖于吞噬细胞功能的增强。ShinWS等也发现并证实了头孢地嗪在体内可以促进淋巴细胞功能及观察到单核粒细胞增殖克隆形成。
由于头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常，刺激细胞因子分泌增多，使免疫系统各个成分作用相互协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫，所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感染时，最为适宜。
5结语
无论是基础还是临床研究，近年来抗菌药物耐药机制的研究有突破性发展。如同任何科学研究，耐药机制研究的突破，需要避免单一的重复性研究，应有原创性的学术思想及长时间的研究积累。及时充分地利用全球的科技资源如细菌基因文库序列是奠定原创性研究的重要基础。耐药机制研究有助于从药效学角度优化药物的剂量和新型抗菌药物的研发。然而，抗菌药物的广泛应用仅半个世纪，不同病源细菌或环境细菌已经拥有了多类针对不同抗菌药物的耐药保护机制，细菌本身基因结构的多样性与可移动性使其能进化适应有抗菌药物或其它毒性条件的环境。耐药机制的相关进展再次警示严格控制抗菌药物应用的紧迫性，人类在面对细菌耐药性时已经在一定程度上失去了与细菌的竞争力。临床医药师与药物监管机构在抗菌药物合理应用及其减少细菌耐药性发生率中起着关键作用。最大限度地减低细菌耐药性与延长抗菌药物的疗效周期是人类所面临的长期挑战。
参考文献
［1］Li X，Z， Nikaido H， Poole K. Role of MexA， MexB， OprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa ［J］. Antimicrob Agents Chemother，1995，39(9):1948
［2］李显志. Efflux mediated multiple antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa ［J］. 中国抗生素杂志，2003，28(10)：577