IL-1抑制剂的分析进展

关键字： 抑制剂
　　白介素（IL-1）是一种多功能细胞因子。在中枢神经系统，IL-1与发热、食欲不振、慢波睡眠有关；有脉管系统，IL-1引起血管扩张，诱导粘附分子和趋化因子表达，促进中性粒细胞外渗；在肝脏中，IL-1诱发急性时相蛋白合成；在结缔组织中，IL-1可致骨吸收和胶原酶合成，促进成纤维细胞、角质细胞增殖和组织重建。另外，IL-1能刺激造血系统、激活免疫系统，还能抗中性粒细胞凋亡，并在骨组织、上皮组织中发挥作用。
　　IL-1的上述活性是对感染或损伤作出的有益反应，但IL-1的异常调控则对机体产生不利影响。病毒、细菌、真菌、寄生虫感染病人，Alzheimer病、自身免疫紊乱、血液透析、心肌梗塞、移植物抗宿主病人，创伤病人及实体肿瘤、白血病、动脉粥样硬化、低血压病人中，IL-1表达量明显高于正常水平。IL-1在类风湿性关节炎（特别是慢性风湿性关节炎）、非感染性肝炎、胰腺炎等炎症中扮演关键角色。通过抑制IL-1活性以防治IL-1异常调控所致疾病的研究，取得了一些进展。
　　1 IL-1合成和分泌的抑制剂
　　微生物及其代谢产物（如内毒素LPS）和一些非微生物起源的刺激剂，均能诱导IL-1的转录和合成。发挥生物效应的IL-1，由合成的IL-1前体经IL-1β转化酶（ICE）剪切而产生。IL-1合成和分泌的抑制剂，主要从基因转录、表达及表达后加工过程抑制IL-1的生成。其中较引人注目的抑制剂有：①皮质类固醇。它通过增加核因子-κB抑制剂（IκB）合成、阻止核因子-κB（NF-kB）核定位抑制IL-1转录和分泌。②干扰素（IFN）。IFN作为抗炎药物早已受到重视。IFN能抑制phorbol myristate acetate(PMA)诱导表达IL-1。③IL-4，IL-10，IL-13，转化生长因子-β（TGF-β）和IL-6等经gp130转录的细胞因子可抑制LPS诱导IL-1合成。④环氧合酶抑制剂。它能抑制IL-1自身诱导表达[1]。此外，ICE抑制剂，NO2，肾上腺素，生长激素等也能抑制IL-1合成和释放[2-4]。
　　2 阻断IL-1与受体结合的抑制剂
　　IL-1只有与I型受体（IL-1RI）结合才能进行信号转导，实验其生物功能。实验表明，阻断IL-1与受体结合的物质有望成为抗炎药物。IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）’IL-1RII’可溶性IL-1R（sIL-1R）’IL-1特异性抗体，下调IL-1RI的物质以及一引起小分子肽，具有抑制IL-1与受体结合的作用。
　　2.1 IL-1Ra IL-1Ra为IL-1家庭成员，能竞争结合IL-1RI但不传导刺激信息，从而阻断IL-1α，IL-1β的生物效应。重组人IL-1Ra的抗炎作用已在一些炎症和组织损伤临床前动物模型中得到证实。大量实验证明，IL-1Ra具有抑制前列腺素生成，引起血清NO浓度、急性时相效应物淀粉样蛋白浓度升高，下调环氧合酶-2和胶原酶-1的表达量，阻止白细胞浸润及关节软骨蛋白聚糖的降解，拮抗IL-1β的促神经生长因子表达等功能[5]，预示IL-1Ra的治疗风湿性关节炎、淀粉样变性病、骨关节炎、过敏性脑脊髓炎等炎症疾病中有着广阔的应用前景。IL-1Ra也可改善肾炎、皮炎及呼吸道炎症，降低脓毒休克死亡率，提高热休克存活率，抑制骨髓瘤生长，提高角膜同种移植成功率[6]。一些诱导IL-1Ra表达的物质，其中包括人血清IgA，皮质类固醇，非类固醇抗炎药物mofezolac’IL-4’IL-13’IFN’TGF-β，IL-6及其它经gp130转导信号的细胞因子，同样可用于治疗IL-1所致疾病[7]。 　　2.2 IL-1RII和sIL-1R IL-1R分为IL-1RI和IL-1RII两型。只有IL-1RI转导IL-1刺激信号，而IL-1RII仅起调节作用。IL-1RII可从细胞表面掊落成为sIL-1RII。sIL-1RII和运用重组DNA技术产生的sIL-1RI同IL-1RII作用类似，它们与IL-1RI竞争结合IL-1，从而抑制IL-1活性。IL-1RII在免疫和慢性炎症中起作用，如抑制IL-1激活NF-kB和相关细胞因子表达，抑制IL-1引起的急性皮肤血管渗漏[8]。sIL-1R可改善局部或全身性炎症反应；而sIL-1RII则可拮抗IL-1对前列腺素的诱生，制约多发性骨髓瘤中IL-1β诱导的破骨细胞激活因子的活性[9]。临床前研究表明，在移植模型和自身免疫性疾病模型中，sIL-1RI能延长心脏同种移植物存活期，减轻注射同种细胞引发的局部免疫和炎症反应；在抗原诱发关节炎模型中，sIL-1RI可减轻膝关节肿胀和组织破坏；在过敏性脑炎和皮炎中，sIL-1RI能改善过敏性脑炎的麻痹症状，抑制过敏性皮炎的晚期反应[10]。此外，sIL-1R还对牙周炎和血管扩张起到防治效果。由于IL-4，IL-13，IFN-γ，LPS，PMA，趋化因子，肿瘤坏死因子（TNF），基质金属蛋白酶抑制剂hydroxamic acid(HA)和地塞米松可诱导IL-1RII表达和释放，故在治疗IL-1相关疾病中占一席之地[11]。
　　2.3 IL-1特异性抗体 IL-1α，IL-1β和IL-1RI特异性抗体与相应抗原发生反应可分别中和IL-1α，IL-1β和IL-1RI浓度。它们的作用如下：①抗IL-1α抗体可改善慢性多关节炎和胶原诱导关节炎症状，抑制IL-1诱导内皮细胞组织因子的表达，因而可改善内皮细胞功能不良[12]。②抗IL-1β特异性抗体能阻止中性粒细胞聚集，是一种潜在的循环疾病、肝损伤、胰腺损伤的治疗药物[13]。③抗IL-1RI抗体可抑制多发性骨髓瘤中IL-1β诱导的破骨细胞激活因子活性和IL-1α诱导的黑色瘤细胞游动。
　　2.4 下调细胞表达IL-1RI数量的抑制剂 此类抑制剂有TGF-β，TNF-α，胰岛素样生长因子-I（IGF-I），环氧合酶抑制剂，达塞瑞英及其代谢物瑞英，niphimycin’azalomycin f’阴离子转运抑制剂台尼待扑和反义IL-1RI寡脱氧苷酸等[14]。此类抑制剂可改善骨关节炎等疾病。
　　2.5 小分子肽 小分子肽在治疗疾病时不会产生特异性抗体，且来源相对容易。其中AF12198（Ac-FEWTPGWYQJYALPL-Nh3’J代表2-azetidine-1-羧酸）可选择性结合人IL-1RI，拮抗IL-1诱导的人真皮成纤维细胞IL-8和内皮细胞细胞粘附分子-1（ICAM-1）的表达[15]；tuftsin(Thr-Lys-Pro-Arg)和IL-1α98～102肽段与IL-1竞争结合受体，从而抑制IL-2合成及免疫反应[16]；IL-1Rα衍生小肽如N末端5～9，分子内90～98，C末端143～148均能抑制IL-1对IL-2的诱导表达[17]；相应于IL-1RI细胞外86～93区的合成肽经腹膜内注射实验小鼠，可抑制IL-1引起的急性炎症，高剂量合成肽预处理小鼠可使绵羊红细胞的过敏反应消失[18]。
　　3 IL-1信号转导的抑制剂
　　IL-1结合受体后的信号转导过程极其复杂，涉及到的酶有：IL-1受体相关蛋白激酶（IRAK）、诱生型-氧化氮合酶（iNOS）、磷脂酶A2（PLA2）、蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C（PKC）、环氧合酶、磷脂酰肌醇3（PI3）激酶等。涉及到的转录因子有NF-kB和AP-1。对IL-1所致疾病有一定疗效的信号分子抑制剂[19-21]。
　　 IL-1是一种在炎症反应中起关键作用的细胞因子，炎症反应主要表现为发热、合成急性时相蛋白、刺激粘附分子和趋化因子表达、诱导白细胞浸润、促进前列腺和金属蛋白酶分泌。除上述各种抑制能改善炎症反应外，另有一些物质对IL-1引起的病理性炎症反应起防治作用[22-25]。