随着拉米夫定的广泛应用和应用时间的延长，病毒变异的问题日益突出，不同肝病患者出现病毒变异后情况不同，因此，应给予不同的治疗对策。
1资料与方法
1.1 3例患者均为在我科住院治疗的乙型肝炎病例。肝功能使用全自动生化分析仪检测，乙型肝炎病毒（HBV）标志物采用微粒子酶免荧光分析法检测，HBV DNA采用荧光聚合酶链反应（PCR）定量检测，YMDD变异采用限制性内切酶长度多态性(IFLP)分析法检测。
1.2病例1 某男，38岁，发现HBV感染14年，肝功能异常3年，HBV复制指标阳性。诊断：慢性乙型肝炎。使用干扰素治疗效果不佳，遂于2006年7月开始服用拉米夫定，每日100mg，服用6个月后，肝功能恢复正常，HBV DNA降至1.24×103拷贝/ml，HBVe抗原(HBVeAg)降至67.30s/co。服用30个月，于2009年元月出现病情反复，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升至512U/L，HBV DNA5.34×106拷贝/ml，HbeAg199.27s/co，检测YMDD变异阳性。使用复方甘草酸苷、苦参素等治疗，效果不佳。于2009年4月停用拉米夫定，改用干扰素治疗。治疗一个月时患者ALT一度升至598U/L，两个月时，ALT恢复正常，HbeAg降至20.25s/co，HBV DNA降至1.14×103拷贝/ml。症状消失，病情稳定。2009年10月检验示ALT正常，HBV DNA2.32×103拷贝/ml，HbeAg7.65s/co.
1.3病例2某女，49岁，HBsAg阳性多年，ALT102U/L，白蛋白（Alb）34g/L，胆碱酯酶（CHE）3600U/L，凝血酶原活动度（PTA）62%，末梢血白细胞（WBC）、血小板（PLT）均减少，胃镜提示食道下段静脉轻度曲张，HBV复制指标阳性，诊断为乙型肝炎肝硬化代偿期。2004年4月开始服用拉米夫定，用药3个月ALT恢复正常，HBV DNA转阴。用药12个月出现HbeAg血清学转换，但ALT上升达220U/L，HBV DNA为2.28×107拷贝/ml。先后使用单磷酸阿糖腺苷(AraAmp)、胸腺肽、苦参素、甘草甜素等药物，疗效欠佳，乏力、腹胀等症状明显，ALT持续在100~200U/L之间，CHE降1380U/L，PTA55%，HbeAg始终阴性，HBV DNA在105~107拷贝/ml间，YMDD检测阳性，伴有野毒株感染。于2005年12月住院治疗，未停用拉米夫定，加用大剂量的复方甘草甜素（160mg/d）抑制肝细胞炎症，a1-胸腺素调节免疫功能，患者应答较好，肝功能好转。用药3个月，ALT、AST(天门冬氨酸氨基转移酶)均正常，CHE升至4124U/L，PTA68.6%，HBV DNA降至2.23×103拷贝/ml.复方甘草甜素逐渐减量至停药，病情无反复。
出院后2个月复查ALT、AST均正常，CHE5352U/L，ALB40g/L，PTA82.1%，HbeAg阴性，HBV DNA2.28×103拷贝/ml。 1.4病例3某男，52岁，发现HbsAg阳性、肝功能异常6年。诊断为慢性乙型肝炎早期肝硬化。2003年初开始应用拉米夫定，早期疗效较好，HBV DNA阴转，HbeAg处于低水平。用药近2年，出现ALT升高，轻度黄疸，检测YMDD变异阳性，停用拉米夫定后1个半月，病情恶化，总胆红素（Tbil）147umol/L，Alb28g/L，CHE1478U/L，PTA35%，并出现腹水，腹腔感染，HBV DNA转阳（2.12×107拷贝/ml），HbeAg231.6s/co，于2005年4月和12月先后两次在我科住院治疗，给予膦甲酸钠、苦参素、甘草甜素等药物治疗，病毒持续高水平复制，肝脏功能失代偿，黄疸不退，反复出现、腹水和感染，诊断为慢性重型肝炎。停用拉米夫定7个月时复查YMDD变异阴性，由于其他药物无法控制病情，于2006年2月再用拉米夫定，用药2个月HBV DNA阴转，肝脏失代偿情况好转。用药1年后复查肝能ALT31U/L，Tbil47umol/L，Alb46g/L，CHE3132U/L，HbeAg1.71s/co，抗-Hbe阳性，HBV DNA阴性。
2讨论
2.1 3例慢性HBV感染者肝病程度不同，用药12个月~30个月出现YMDD变异，由于肝脏代偿功能及处理方法不同，所导致的结果也不同：
2.1.1对于普通的慢性乙型肝炎，肝脏代偿功能较好者，出现YMDD变异病情反复后，可停用拉米夫定，改用其他抗病毒治疗及有效的护肝治疗，以干扰素和甘草甜素类药物较理想。停用拉米夫定4~6个月后，YMDD变异可能消失，再用拉米夫定治疗仍有效。
2.1.2对于活动性肝硬化患者，如肝脏尚有部分代偿功能，无黄疸和并发症，可停药观察，应用单磷酸阿糖腺苷（AraAmp）或膦甲酸钠等抗病毒药物抑制野毒株复制，加大甘草甜素剂量，减轻肝细胞炎症。如有YMDD变异和野毒株并存，建议不停用拉米夫定，可剂量，如能应用a1-胸腺素可促进病情缓解。
2.1.3对于肝脏代偿功能差的患者，出现YMDD变异后不能轻易停用拉米夫定，以免造成停药后野毒株复制所致的肝脏炎症加重。加用免疫抑制剂（胸腺肽和a1-胸腺素）、其他抗病毒药物（膦甲酸钠、单磷酸阿糖腺苷、苦参素等）及甘草甜素类药物，或者用阿德福韦酯、恩替卡韦 替代拉米夫定治疗。
2.1.4鉴于拉米夫定停药及YMDD变异后处理困难，因此要严格掌握用药的适应症，并在用药前需要向患者讲解清楚，在得到患者的理解和同意下，方能开始使用。还要要求患者严格遵守服药要求，因为中途停药，也可使肝炎复发，病情加重。
参考文献
［1］叶任高，陆再英.内科学.第6版.北京：人民卫生出版社，2004.
［2］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8:342-329.