【摘要】目的 探讨抑癌基因甲基化与胃癌的临床研究进展情况。方法 回顾性分析近年来与胃癌有关的启动子区高甲基化抑制基因的相关研究成果。结果 研究发现胃癌的发生是多种基因异常累计的结果，其中抑癌基因甲基化与胃癌的发生具有重要的关系。结论 DNA甲基化是基因表达调控的一种重要方式，抑癌基因甲基化与胃癌的临床研究成果，为胃癌的早期诊断、治疗、预防等提供了新的思路。
【关键词】 抑癌基因家甲基化 胃癌 临床研究
近年来，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，表观遗传学的改变在肿瘤发生中所发挥的重要作用，逐步成为医学界的研究重点。其中DNA甲基化则成为研究最为深入的一种表观遗传学基因表达机制。本文主要就抑癌基因甲基化与胃癌的临床研究进展进行重点分析。
1 胃癌与肿瘤抑制基因的简述
1.1 胃癌的发生
胃癌的发生是多因素多基因异常累计的结果，它是一种最常见的消化道肿瘤，对人类的健康具有严重的危害性。研究证明，胃癌的发生与抑癌基因异常表达具有一定的关系，而抑癌基因异常表达则可能与基因表达调控关系密切。DNA甲基化是DNA最普遍的一种修饰过程，由于抑癌基因甲基化导致其转录“失灵”，从而影响基因表达，最终可能导致胃癌的产生。
1.2 肿瘤抑制基因的功能
肿瘤一种基因，又叫抗癌基因，能够对细胞增殖发生负面调节作用，具有抑制细胞生长，促进细胞分化，抑制细胞进行增殖周期，促进细胞成熟等重要功能。因此一旦这类基因发生异常时，就会因抑制作解除而使细胞失控，向恶性方向生长发展。
2 目前研究较多与胃癌有关的甲基化抑癌基因
2.1 P16基因
P16基因是目前研究较热的重点之一。它是一种重要的细胞周期负调控基因，通过抑制蛋白激酶活性，抑制细胞增殖。在肿瘤的发生中该基因甲基化的发生率明显高于基因突变，是肿瘤发生的重要影响因素之一。在检测胃癌组织的过程中发现，P16基因甲基化的阳性率超过86.7%，与胃黏膜异型增生的癌变有着重要的关系，而且另有研究也开始证实，在原发性胃癌中，P16基因启动子区域高甲基化可能导致其转录“失灵”，影响基因表达[1][3][4]。
2.2 hMLH1基因
hMLH1基因是DNA错配修复的一种重要基因，对胃癌的发生有明显的抑制作用。尽管在胃癌的相关报道中，我们发现MSI很高，但并没有发现关于DNA错配修复基因发生突变的说法。因此我们可以这样推测：也许是因为hMLH1基因发生甲基化而导致其功能缺陷。有研究表明，在CPG岛甲基化表型胃癌的发生中，hMLH1基因是高发甲基化的重要基因之一，它可以通过甲基化而灭活，从而导致肿瘤MSI的发生。在Leung等研究中，我们也可以证实，hMLH1基因甲基化与CPG岛甲基化表型胃癌的发生有着密切的关系，且hMLH1蛋白的丢失也与浸润性肿瘤的发生有着不可忽略的联系。[2]
PS2基因是三叶草肽中最重要的基因之一，仅仅在正常胃黏膜上皮细胞表达，对胃肠道黏膜修复具有重要的作用，可能是胃癌特异性肿瘤的抑制基因之一。有研究表明： PS2基因甲基化主要发生在分化好的胃癌及肠化生黏膜中，且该胃癌因该基因启动子甲基化而不表达 PS2蛋白。[3]这可以说明，PS2基因甲基化主要发生在胃癌形成的早期阶段，这可能成为早期胃癌发生的重要检测标准之一。
2.4 APC基因
APC基因是一种重要的抑癌基因，最早在结肠腺瘤性息肉病种发现，其蛋白参与修饰转录性活化，调节细胞周期。一旦其结构发生异常，可能导致人类肿瘤的发生。通过分析胃癌中的APC基因，我们发现其并没有发生突变，而通过MSP分析胃癌标本和胃癌细胞株时，我们发现，大部分的原发性胃癌标本和胃癌细胞株启动子1A，呈高甲基化状态，而启动子1B却没有发生甲基化。且在甲基化的细胞株中，我们又发现，外显子1A没有出现APC表达，而外显子1B却出现APC表达。这可以说明APC基因甲基化是胃癌发生的重要因素。
3 结语
总之，抑癌基因甲基化可能是胃癌产生的重要机制之一，通过分析胃癌与抑癌基因甲基化的重要关系，全面了解胃癌抑癌基因甲基化的模式，有利于胃癌的早期诊断、治疗及预防。
参 考 文 献
[1]ToKF，Leung WK，Lee TL， et al. Promoter hypermethylation of tumorrelated genes in gastric intestinal metaplasia of patients with and without gastric cancer[J].Int J Cancer，2002，102(6):623-628.
[2]WolffeAP，MatzkeMA.Epigeneticsregulationthroughrepression[J].Science， 1999，286(5439):481-486.
[3]JonesPA，LairdPW.Cancerepigeneticscomesofage[J].NetGenet，1999，21(4): 163-167.
[4]Robertson KD， Jones PA， Balin SB， et al. DNA methylation: pastpresent and future directions[J].Carcinogenesis， 2000，21(3):461-467.