关于ERCP在胰腺癌诊断和治疗中的应用

代写论文网： 【关键词】胰腺癌 经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）
　　1 引言
　　胰腺癌是危害人类健康的主要疾病之一，据统计，国2008年有38000人诊断为胰腺癌，并位居癌症死亡率第四位 [1]。传统的治疗方法对其发展过程的干预作用甚少，将近100%的胰腺癌患者癌肿继续发展至转移而死亡。尽管手术及化放疗技术的不断进展，胰腺癌患者的中位生存期仍不到6个月，且其五年生存率在3%-5%之间徘徊。胰腺癌预后极差，可能与以下三个因素有关：①胰腺癌有早期转移和复发特性；②各种现有的检查对胰腺癌早期诊断较困难；③目前的治疗方式对胰腺癌效果甚微。其中第一点是我们不能改变的，而后两点提示我们在胰腺癌诊断治疗过程中应运用更多的方法途径。
　　1968年Mc Cune通过十二指肠乳头插管成功，完成了首例逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatograpyy， ERCP），为胆胰疾病的诊断提供了一个可靠的诊断方法，后逐渐被运用到胰腺癌的治疗过程中。本文就ERCP在胰腺癌的诊断和治疗方面作一综述。
　　2 诊断方面
　　胰腺癌主要指胰腺导管腺癌，其60%-80%发生在胰头部，肿瘤在胰管内增殖并向周围组织浸润的生长方式，从而为ERCP诊断胰头癌提供了理论基础。以下从三个方面概括ERCP在胰头癌诊断中的作用。
　　2.1影像学诊断：采用十二指肠镜到达十二指肠降段，插管至大乳头开口后注射造影剂使胆管或/和胰管在X线下显影，以了解胆胰管腔内病变。
　　97%以上的胰腺癌患者有胰管异常的表现，当CT影像怀疑胰腺癌诊断时，ERCP显得格外重要[2]。胰腺癌最常见的ERCP表现是主胰管近端狭窄与远端扩张：主胰管狭窄，中断或移位，胰腺实质区粗大不均的腺泡影，造影剂滞留，胰液造影剂有充盈缺损或分支胰管移位；胰头癌压迫主胰管和胆总管时，可显示扩张的“双管征”。ERCP判断肿块所在部位是根据其X线表现，如胰管狭窄与扩张交界处、胰管截断处、胰管移位处和胰腺内斑点状造影剂潴留处来间接推断肿块的位置。胰腺癌在ERCP下胰管征象主要分五型：梗阻型、狭窄型、细长型（弥漫狭窄型）、侧支异常型及囊肿型，其中以梗阻型和狭窄型最为常见。胰头钩突部是ERCP的薄弱之处，造影时应设法显示钩突部，阅片时切勿遗漏。
　　ERCP并不能直接显示肿瘤病变，其主要依靠胰管的改变及胆总管的形态变化对胰腺癌做出诊断，对胆道下端和胰管阻塞或有异常改变者有较大价值。另外，胰腺癌还具有一些特殊的ERCP征象，如:“双管征”、“软藤征”，这些征象对胰腺癌有特异性诊断价值。Shimizu等认为“双管征”和“软藤征”是晚期胰腺癌典型的ERCP表现，准确率可达95%，明显优于B-US及CT 等检查。
　　ERCP为微创性检查，操作相关并发症发生率约4%-9.8%，其中胰腺炎（1.3%-5.4%），出血(0.7%-2.0%)，穿孔（0.3%-0.9%），胆管炎（0.1%-1.0%）；操作相关死亡率为（0.1%-0.8%）[3]。最近研究提示对门诊病人行ERCP操作是可行的，但是ERCP操作后病人要留观4个小时，因为大部分的ERCP后并发症出现在操作后的2至4个小时内。施行ERCP的门诊患者应具备以下条件：①无增加ERCP后并发症的因素，如胰腺炎病史、奥狄氏括约肌功能失常或插管困难等；②有很好的身体素质，要求ASA级别在Ⅰ或Ⅱ级；③凝血功能正常；④能在30分钟内从家中赶到医院；⑤未同意住院治疗；⑥有一名陪同[4]。
　　2.2细胞病理学诊断：采用ERCP插管至主胰管内收集纯胰液、进行胰管内细胞刷检或钳夹活检组织，然后行胰液肿瘤标志物检测或病理学诊断。
　　ERCP下置鼻胰管收集纯胰液检测胰液细胞学、胰液糖链抗原19-9(CA1929)及癌胚抗原(CEA)，并利用敏感的聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测其K-ras基因第12密码子点突变。
　　但ERCP行细胞病理学诊断的敏感性低，常取不到癌组织，早在2002年，de Bell et al总结502例内镜下细胞刷检及活检情况，其敏感性和特异性分别为56%和97%[3]。另外，ERCP细胞学刷检胆管的并发症高达11%，胰管狭窄发生率的为21%。ERCP下胆道活检对胆道外压性肿瘤的活检率不高，偶有收获。
　　2.3联合内镜超声诊断：内镜超声(Endoscopic ultrasound， EUS)是将频率为（7.5～30MHz）超声微探头安置在内镜顶端，在将内镜插入消化道观察消化道黏膜病变的同时进行超声扫描以获得消化道层次以及周围邻近胆囊及胰腺的信息，故能显示胆胰病变。与体表超声相比，内镜超声探头更接近胰腺，能发现胰腺微小的病变及病变细微之处，对胰腺癌的的诊断及分期尤为重要。而且，EUS还可用于无症状的高危胰腺癌个体（即其第一直系亲属患有胰腺癌）的筛查，对癌前病变或侵袭前胰腺新生物的检测预示EUS在高危人群的筛查中有着很好的前景。
　　胰腺癌的内镜超声通常表现为低回声实质性肿块，部分可见内部不规整斑点，呈圆形或结节状，边缘粗糙，典型的病变其边缘呈火焰状，病变浸润周围大血管时，表现为血管边缘粗糙及被压迫等现象。
　　在对胰腺癌进行分期时，EUS比CT更易辨别肿块大小（T），对受累淋巴结（N）的判断两项检查效果相似；对置放胆道支架后的胰腺癌的诊断，EUS要比CT效果差，因此评估胰头癌应尽可能在置入支架前完善；对于胰腺癌血管分期，EUS要优于CT和血管造影对门静脉是否受浸润的检测，然而CT对腹腔干及肠系膜上动脉受累的判断要优于EUS。EUS判断门静脉是否受累的准确性是95%，显著优于传统的CT扫描。一份最近的报道对比EUS与CT对胰腺癌不可切除性的判断，两者准确性相当，都是90%左右[5]。内镜超声可能在以下的情况下漏诊胰腺癌：合并有慢性胰腺炎，四周内发作过急性胰腺炎及弥漫整个腺体的胰腺癌。然而，对于临床上高度怀疑为胰腺癌而CT又无所发现的患者常规行内镜超声检查。
　　胰腺组织标本的获取有如下方式：经皮、术中、ERCP、EUS引导下穿刺。ERCP目前并不应用于胰腺癌的诊断，除非同时需要行胆道梗阻的引流。内镜超声引导下细针抽吸（EUS-directed fine needle aspiration ，EUS—FNA）技术用于胰腺癌术前或辅助治疗前的病理诊断，其基本操作包括在内镜超声引导下用一个22号不锈钢针通过活检管道插入内镜超声探及的胰腺肿块、淋巴结、肝脏转移灶或积液内，接着用不同的吸力将病灶往针孔中抽吸，然后将这些标本置于一个或多个玻片上立即进行染色和细胞病理学检查。
　　EUS-FNA获取胰腺癌组织是相对安全的，据报道其并发症仅1%-2%。大多数的并发症都很轻微，包括具有自限性的出血、腹痛及急性胰腺炎[1]。尽管存在争议，胰腺癌术前病理学诊断并不常规应用于适合手术的可切除性胰腺癌患者。
对于可切除性胰体尾肿瘤尽量避免行EUS-FNA，因其可导致胃壁内的种植。经皮穿刺活检可能影响胰头肿瘤手术治疗的进程。对于大于4cm的胰体尾肿瘤无论是经皮或是EUS都是可行的。EUS-FNA最好是用于胰头较小的肿块和不能手术切除的胰体尾部的肿块。可切除性胰腺癌行EUS-FNA（EUS-directed FNA）活检优于行CT-FNA(CT-guided FNA)，因为EUS-FNA与经皮途径相比，腹膜种植的风险更低。在无梗阻性黄疸的胰腺癌患者最初就诊时，EUS-FNA是检测癌肿准确而可靠的工具；但对于合并有梗阻性黄疸和胆道狭窄的患者，EUS-FNA的准确性较差。
　　胰胆管腔内超声（intraductal ultrasound，IDUS）是在ERCP技术的基础上，将直径≤0.2cm的微小探头（频率12-30MHz），直接插入胰管或胆管内以诊断胰腺疾病的一种新技术。其超声影像下：癌肿可呈高回声中的低回声区，主胰管黏膜增粗增厚；胰管和胰管周有不规则的低回声区及胰管狭窄；胆管受侵或受压，乳头部胆管内径改变，周围淋巴结肿大。但IDUS需在ERCP技术的基础上进行，操作具有一定难度，微超声探头也较易损坏，而且高频超声穿透力弱，仅能显示管壁本身及管腔附近病变，显示病变与胆管或胰腺周围结构的关系较困难，这些均限制了IDUS的应用。目前IDUS主要用于胰胆管狭窄的鉴别；判断壶腹癌、胆管癌及胰腺癌的进展度；经ERCP检查有可疑发现，CT、EUS正常者的进一步检查；可疑早期胆管癌、胰腺癌患者等的检查。
　　3 治疗方面
　　80%以上的胰腺癌患者在其初诊时因为局部侵犯进展或是远处转移而不能行根治性手术治疗，因此胰腺癌患者的姑息治疗显得特别重要，其目标是缓解症状、减少住院时间、改善生活质量及降低并发症和死亡率。局部进展期胰腺癌常致梗阻性黄疸、胃输出梗阻及难以控制的腹痛（腹腔神经的癌症浸润或胰管梗阻引起），内镜治疗是解决这三个主要症状的重要方法[7]。 　　 3.1梗阻性黄疸的治疗：大约70%～80%的胰腺癌患者出现胆总管梗阻症状，表现为黄疸、皮肤骚痒、渐近性胆管炎、肝功能障碍和继发于维生素K吸收障碍的凝血功能障碍。术前胆道引流的主要目的是缓解皮肤骚痒和胆管炎的症状，同时改善术前肝功能，降低手术并发症。但是存在争议：一些研究显示其术周更高的死亡率与在高胆红素血症的条件下进行胰十二指肠切除术有关，胆道放置支架能改善症状与肝功能，不过能否降低Whipple手术的死亡率尚未明确；一些前瞻性和回顾性研究未能证实术前胆道引流能降低患者术后死亡率。然可切除性胰腺癌合并黄疸的患者，如出现胆管炎或是发热，可放置胆道临时支架。因此，术前胆道引流仅用于延迟手术并发胆管炎或严重搔痒和黄疸的患者。
　　近十年来EUS-FNA的不断发展使得ERCP从胆胰恶性肿瘤的组织获取（刷检、活检、穿刺抽吸）诊断转向介入治疗方面。ERCP是处理胆道梗阻中的一个更好的选择，因其与经皮穿刺减压和手术相比具有较低的并发症和费用开支，并且在胆道狭窄处放置支架治疗已施行了二十余年。在进行胆道姑息性减压治疗前，必须证实黄疸是因为胆管梗阻而非是继发于肝内胆管的广泛转移所致，需行三维CT及MRCP等检查，全面了解胆道系统状况，以确定狭窄的部位和范围。
　　ERCP下胆总管远端狭窄支架放置成功率达90%以上[3]。ERCP放置支架的并发症亦较多，包括：胰腺炎、出血、胆管炎及胆囊炎、穿孔、再次阻塞等，其并发症与支架的选择有较大的相关。聚乙烯塑料支架与自扩式金属支架（Self-expanding metal stents，SEMS）相比有更多的并发症包括：阻塞、移位、胆道穿孔、出血，需更换支架。塑料支架的阻塞中位期是3-6个月，而SEMS在胆总管远端狭窄中起到更有效的缓解作用，患者有更长的生存期；45%的塑料支架需更换支架，而7%的SEMS使用患者需更换支架[9]。研究显示可扩性金属支架应于生存期超过6个月的患者，而聚乙烯材料支架用于生存期少于4个月的患者有更好的经济效率比值，然而困难的是如何在开始预测患者的生存期。一般来说，有肝脏转移的胰腺癌患者估计生存期短于4个月，建议使用塑料支架；而SEMS用于肿块未侵及肝脏的患者。此外，带内膜覆盖的支架可能比非内膜覆盖支架引起的并发症少（移位、胆管炎、阻塞），但尚需更多的研究来证实[7]。
　　3.2胃输出梗阻的治疗：约有10%-15%的胰腺癌患者最终发展到胃输出梗阻[3]。直到最近，胃空肠吻合术仍是恢复胃肠道通畅的唯一选择，肠内SEMS的出现，为胰腺癌患者提供了一个非手术选择，特别对于手术条件非常差的患者。与手术相比，减少了并发症及住院费用，患者于置支架当日即可进软食。
　　3.3腹痛的治疗：进展期胰腺癌常引起难以控制的腹痛，腹痛是病人体质消耗最终衰竭的一大原因，疼痛可能与新生物继续生长引起胰管梗阻、胰内神经炎性细胞浸润及癌肿对胰周神经的侵犯有关。因此对于药物难以控制的腹痛，可选择胰管支架或EUS引导下腹腔神经药物融解等治疗来缓解。
　　约有15%的进展期胰腺癌患者出现胰管梗阻相关的腹痛。内镜下胰管支架的放置被视为对镇痛药不敏感的胰腺癌患者有效缓解方式[7]。通过EUS引导下细针注射，将0.25%布比卡因6-20mL和98%脱水酒精10～20ml注入经胃后壁的腹腔干两侧的神经丛。腹腔神经丛注射融解术后并发症是一过性的，包括疼痛加剧（9%）、体位性低血压（20%）和腹泻（17%）。在12例随机对照研究中，腹腔神经丛融解显著缓解进展期胰腺癌患者的疼痛[2]。
3.4新型治疗方法：近年来一些新型的技术在胰腺癌姑息治疗过程中尝试，如药物浸润支架（drug-eluting stents）、内镜超声引导下放置射波刀放疗标记物、内镜超声引导下放置基因载体（TNFerade）、以及联合射频消融技术延长内支架的通畅率等，但是，这些新型的方法目前尚未大规模应用于临床，需进一步探索研究。
　　4 小结
　　人们对胰腺癌恶性程度高、预后极差的认识由来已久，但手术治疗仍然是目前唯一能获得长期生存机会的方法，事实上只有少数人（20%）在就诊时适合根治性手术治疗，其中也只有少数行根治性手术治疗的患者（20%）能获得长期生存的机会。因此，胰腺癌的姑息性治疗如内镜治疗尤为重要，ERCP作为胰腺癌内镜诊断治疗的重要方法，也是后来各种方法出现发展的基础，对ERCP在胰腺癌诊断治疗中应用的探讨回顾，有助于我们胰腺癌诊断治疗方法的思索。
参 考 文 献
[1]Dwwitt J，Kahaleh M，et al.The role of endoscopy in the evaluation of suspected pancreatic malignancy.ASGE 2008;16:1-4.
[2]Tempero M，Alasadi R，et al.pancreatic adenocarcinoma.NCCN Practice Guideline in Oncology 2008:1.
[3]Costamagna G，Familiari P，et al.Endoscopic biliopancreatic investigations and therapy.Best Practice && Research Clinical Gastroenterology 2008;22：p865-881.
[4]Suzanne MJ，Werner JP，et al.ERCP as an outpatient treatment:a review.Gastrointestinal endoscopy 2008;68:118-123.
[5]Pappas S，Federle MP，et al. Early detection and staging of adenocarcinoma of the pancreas. Gastroenterol Clin N Am 2007;36:413-429.
[6]Stern N，Sturgess R. Endoscopic therapy in the management of malignant biliary obstruction. EJSO 2008;34:313-317.
[7]Sanders M，Papachristou GI，et al.Endoscopic Palliation of Pancreatic Cancer.Gastroenterol Clin N Am 2007;36:155-176.
[8]Mullen JT，Lee JH，et al.pancreaticoduodenectomy after placement of endobiliary metal sents.J Gastrointest Surg 2005;9:1094-1005.转贴于