关于母婴铁代谢与母婴铁缺乏症防治新进展

【摘要】目的 铁是人体重要微量元素，近年围产期铁代谢研究有新的进展。本文就胎儿铁代谢及母婴铁代谢的基础理论研究和孕母与胎儿铁营养关系做了详尽的阐述，并对母婴铁缺乏症提出了防治原则和治疗措施，为母婴铁缺乏症（IDD）的防治提供了重要理论和实践依据。
【关键词】铁缺乏症 铁代谢 治疗 预防
　　铁是人体重要微量元素，已被世界卫生组织（WHO）列为全球四大营养性疾病之一。缺铁性贫血（IDA）已成为世界上最广泛的健康问题。就婴幼儿而言，即使是轻度的缺铁性贫血也可能损害其智力发育。孕妇、婴儿是主要的高危人群，近年围产期铁代谢研究有新的进展，为母婴铁缺乏症（IDD）的防治提供了重要理论和实践依据。
　　1 胎儿期铁代谢特点
　　胚胎从第四周开始具有造血细胞造血的能力，胎儿体内铁随其体重和血容量增加而增加，所以胎儿在孕期后三个月获得铁最多，故早产儿更易发生缺铁。胎儿从母体主动获取铁，即孕母的铁经胎盘可呈逆浓度梯度进入胎儿体内，胎盘绒毛膜上皮细胞通过受体介导将孕母转铁蛋白（Tf）和铁蛋白（Fn）中的铁运至胎盘中而后供给胎儿合成血红素、肌红蛋白和含铁酶等。总铁量的75%运至骨髓幼红细胞合成血红蛋白（Fb），25%以Fn和含铁血黄素（Hemosiderin）贮存在肝、脾。由于胎儿期动用铁所必须的黄嘌呤氧化酶活性低，铁一旦被贮存则不易被动用。
　　正常情况下铁总是由母体送给胎儿，足月新生儿从母体得到的铁一般足够生后4个月之用。孕期特别是怀孕晚期（最后三个月）孕母常有缺铁。有学者为了增加婴儿内源性铁量，做对照研究表明，接生时注意置初生儿低于胎盘40cm，并于脐动脉停搏后30秒断脐，可能增加血量75～150ml（为新生儿血量的1/4～1/3），即增加铁量40mg左右，故可大大增加新生儿体内铁含量。
　　2 孕母与胎儿铁营养关系
　　妊娠期间由于胎儿经胎盘从母体摄取大量的铁供其生长发育所需，因而孕妇容易发生铁代谢紊乱而出现缺铁。那么，孕母缺铁是否对胎儿的铁营养状况有影响呢？这是一直存在的一个有争议的学术问题。归结起来有两种学说，即“无私”论和“有限无私”论学说。上世纪80年代中期以前多数学者赞成“无私”论学说，80年代后期越来越多的学者赞同“有限无私”论学说，认为孕母缺铁到一定程度会影响胎儿铁营养状况。Singla等[1]发现严重IDA孕妇（Hb≤60g/L）其新生儿脐血血清铁显著降低，且重度IDA孕妇所生新生儿体重低于正常对照。笔者检测14例孕妇及所生新生儿铁营养指标发现14例孕妇中11例有IDA，新生儿中有2例为IDA，其孕母均为中重度贫血，说明孕妇严重缺铁仍影响胎儿铁营养。四川大学华西附二院小儿血液研究室对中孕期（16～18周孕龄）胎肝可染铁及骨髓幼红细胞内外铁与孕妇铁缺乏之间关系进行了研究，结果表明：母体铁代谢状况正常者中孕期胎肝内有一定数量的细胞外及细胞内铁贮存，进一步发现这种贮铁与孕母IDA有明显相关关系（γ=0.5507，P=0.0061）。孕母在隐形缺铁（LD），包括铁减少期（ID）和红细胞生成缺铁期（IDE），轻度IDA和中度IDA各组胎肝铁粒幼红细胞比例显著低于正常。LD组虽明显低于正常组，但其肝铁粒幼红细胞比例仍达39.1%以上，而轻度和中度IDA组仅为正常对照的13.6%和13.4%（正常为83.2%）。胎肝细胞外铁与孕母铁缺乏有显著等级相关，随孕母铁缺乏加重，肝细胞外铁逐渐减少，中度IDA组肝细胞外铁全部阴性，提示母体铁代谢状况对胎肝铁贮存有明显影响。上述研究均表明孕母铁营养状况好差对胎儿铁贮存有明显影响。 “有限无私”论学说真正得到公认还是在90年代对母婴铁代谢研究深入到分子水平，使这一学术上的争论划上了一个句号[2]。
　　3 母婴铁代谢的基础理论研究
　　为了揭示母婴铁代谢的关系，解释孕母缺铁对胎儿铁贮存有影响的一些研究现象，80年代末和90年代初开始对IDD的研究深入到分子水平，我国已走在世界前列。首先建立了检测TfR和FnR的方法，并明确在胎盘微绒毛膜、肝细胞膜、幼红细胞和幼红细胞内线粒体上均存在TfR和FnR。铁离子最终与TfR或FnR结合进入线粒体，在亚铁络合酶的作用下与原卟啉Ⅸ合成血红素。TfR和FnR的发现揭示了胎盘铁转运机制。
　　转铁蛋白（Tf）是体内运铁的主要蛋白，TfR介导Tf进入细胞内。TfR广泛分布于铁代谢旺盛和增殖活跃的细胞，如幼红细胞、网织红细胞、肿瘤细胞及胎盘滋养层合体细胞上。在妊娠过程中有大量的铁逆转浓度梯度经胎盘转运给胎儿，主要是胎盘TfR介导转运的的结果。孕母血浆中Tf结合与胎盘绒毛膜滋养层合体细胞顶端的TfR上形成Tf—TfR复合物，该复合物经受体介导的胞饮作用被摄入细胞，在细胞内释放出铁后来自母体的Tf再回到母血循环中，而摄入细胞内铁则可能通过Cytoferrin介导或其它尚不清楚的途径，跨过合体细胞基膜与胎儿Tf等结合进入胎儿血循环。1988年Adams等人首先从人的肝细胞膜上分离纯化出铁蛋白受体（FnR），铁蛋白的亚基与胞膜上的FnR糖化后结合形成铁蛋白—受体复合物（h—RC），通过受体介导胞饮作用进入胞浆。Fn—RC在胞浆内与溶酶体融合后铁从Fn中释放出来，部分Fn被降解，其余以去铁Fn—RC形式返回细胞外，完成膜循环过程[3]。
　　通过测定孕母骨髓幼红细胞和胎盘微绒毛膜及胎儿幼红细胞膜上的TfR和FnR位点数目变化表明，母胎间的铁代谢关系是“有限无私”的[4]。在妊娠中期孕母隐形缺铁时胎肝幼红细胞TfR表达与正常组无明显差异，当孕母轻度IDA时胎儿骨髓幼红细胞TfR表达明显高于隐形缺铁组和正常组。提示中孕期孕母隐形缺铁（LD）对胎儿骨髓造血尚无明显影响，但轻度IDA时胎儿骨髓已出现了相应代偿性变化。对中孕期胎盘TfR研究发现，中孕期LD时胎盘TfR数明显升高，轻度IDA时胎盘TfR数开始下降，但仍高于正常，表明中孕期胎盘对铁转运功能较弱，而变化受孕母缺铁影响显著。 　　在妊娠晚期，孕母LD或轻度IDA时其幼红细胞膜TfR和FnR数目降低，而胎盘微绒毛膜以及胎儿幼红细胞膜上TfR和FnR位点数明显增加，由于胎盘和胎儿的 TfR和FnR的强大数量优势，可保证胎儿按其需要从母体摄取铁。近期的研究进一步确定中期孕胎盘FnR表达已基本成熟，胎盘微绒毛膜FnR在母体向胎儿铁转运过程中的作用是摄取母血中的铁蛋白铁供给胎儿，以保证胎儿的铁代谢和铁储存，孕母IDA时经胎盘的铁转运减少。这些研究结果表明“有限无私”论学说能高度概括母—婴铁代谢的关系。
　　近几年研究细胞铁稳态的调节发现，通过铁调节因子（IRF）可使细胞铁处在相对稳定状态。新近研究的Hepcidin蛋白（Hepc），定位于染色体19q13.1，是肝细胞合成和分泌的小分子量胎性质的铁调节“激素”，是机体铁稳态调控中关键的“负性调节分子”（negative regulation），可“感知”机体状况，并在铁吸收利用和储存等不同铁池（iron pool）间进行信号传递，作用于十二指肠、单核巨噬细胞系统和胎盘等淋巴器官，影响二价金属转运蛋白Ⅰ（DMT1）、主要金属蛋白Ⅰ（MTP1）等铁转运分子的表达，不仅抑制肠道铁的吸收和单核巨噬细胞系统释放铁，而且抑制母婴铁转运，其机理尚需进一步研究阐明。
　　4 母婴铁缺乏症的防治
　　根据母婴铁代谢原理，婴幼儿铁缺乏症防治从孕母晚期就开始。妊娠晚期（最后三个月）是胎儿获取铁的重要时期，这个时期孕母应补充含铁丰富的食物，并应注意膳食的搭配，多食血红素铁食物（肉类食物），多食维生素C丰富的蔬菜、水果，促进铁的吸收利用。因为肉类食物（主要为血红素铁）中10～30%的铁可吸收，生物利用率高，并且能促进非血红素铁的吸收。而非血红素铁的食物，如大米、玉米、小麦、蔬菜等铁的生物利用率非常低，仅有1～3%的铁能吸收利用。但有人研究，在这类食物中加入维生素C 50～100mg后铁的吸收率增加10倍。另外，补充铁剂防治铁缺乏症除传统硫酸亚铁外已有多种无机盐用于临床治疗，如葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁等等。近年来国际上推出依地酸钠铁（NaFeEDTA）和一种新型的有机铁剂，前者铁吸收率高，对铜、钙的吸收无不利影响，对锌的吸收和储存有明显的提高，并有一定的抑菌作用；后者疗效好，减少胃肠道副作用，有较好的临床顺应性，又可促进钙、锌、硒等多种元素的吸收。治疗时尽可能选用这些新铁剂。
　　在预防铁缺乏时儿童每周一次补铁，每次口服元素铁1mg/kg•w，连续8～12周，育龄妇女1～2mg/kg•w，每次剂量不超过60mg，疗程同上。治疗隐形缺铁（ID+IDE）时妇女、儿童均口服元素铁每次1～2mg/kg•w，连续12周。儿童每天口服叶酸50μg，孕妇每天口服叶酸250～400μg。当确诊缺铁性贫血（IDA）时，儿童口服元素铁2mg/kg•w，每周一次，连续12周；妊娠晚期妇女每周口服铁剂2次，每次剂量不超过120mg，连服4周或直至分娩。儿童和孕妇口服叶酸剂量同上[5]。
重视围产期保健，美国儿科学会建议足月新生儿开始补铁不应迟于月龄4个月，早产儿不应迟于月龄2个月。前者补充元素铁1mg/kg.天，后者2mg/kg•天，到最多每天进食铁总量为15mg。另外大力提倡母乳喂养，并且母乳还易消化和存在各种抗体等优点。
　　随着国家经济的提升，保健食品得到大力开发，商品化的铁强化保健品也日益增多，如铁强化食盐、铁强化奶粉、铁强化的鲜奶［6］等等。但为避免发生铁超载，不宜同时使用两种或更多的铁强化食品或铁保健食品。
　　5 结语
　　从IDD患病规律看，国内学者王如文教授曾提出，存在着一条链环模式的铁缺乏社会群体，这就是孕妇铁缺乏—婴幼儿铁缺乏—少女铁缺乏—孕妇铁缺乏……如此周而复始。可见，婴幼儿和孕妇是IDD最主要的高危人群，是防治的重中之重。母婴铁代谢的研究表明，孕妇铁代谢紊乱不同程度上影响胎儿铁代谢。笔者所提出铁缺乏症防治必须贯彻防治结合、防重于治、治中有防的原则，对于母婴铁缺乏症的防治尤其重要，使IDD的防治更加有效。
参 考 文 献
[1]Singla PN， Chand s， Agrawal KN. Effect of maternal anemia on the placenta and newborn infant. Acta Pacdiatr Scan，1987，67(5):645
[2]杨跃煌.铁缺乏症的研究新进展.中华儿童保健杂志，1997，5（2）：135.
[3]杨跃煌.铁蛋白与细胞铁代谢.国外医学《输血及血液病学分册》，1991，14:69.
[4]廖清奎，罗春华，李强，等.胎盘转铁蛋白受体对调节母婴铁代谢的作用. 中华医学杂志，1992，72（10）：619.
[5]杨跃煌主编.《儿童贫血与铁代谢》. 云南科技出版社，2011年5月，第四章，第五节，P61.
[6]杨跃煌，杨子彪，李国武.“维生素A、D、铁营养强化奶的研制”研究报告.大理医学院学报，2002，11（1）：86.转贴于