重组人B型利钠肽治疗老年急性前壁心肌梗死合并收缩性心力衰竭患者的疗效和安全性

　　　　 作者：张晶 傅向华 贾新未 谷新顺 李世强 樊欣娜 范卫泽

【摘要】 目的 研究重组人B型利钠肽(rhBNP)治疗急性前壁心肌梗死(AAMI)伴收缩性心力衰竭(SHF)老年患者的临床疗效和安全性。方法 连续住院的发病72 h内AAMISHF老年患者(>60岁)87例，随机分为rhBNP组和硝酸甘油(NTG)组，在常规治疗的基础上，分别给予持续静脉滴注rhBNP或NTG 24 h。记录呼吸困难改善情况、测定BNP、血肌酐和肾小球滤过率(GFR)，观察治疗后心脏功能改变和30 d内的主要不良心脏事件(MACE)的发生情况。结果 rhBNP组患者呼吸困难缓解时间显著短于NTG组(P<0.05)，左室射血分数(LVEF)、左室舒张末容积(LVEDD)以及血浆BNP水平的改善在rhBNP组显著优于NTG组(P<0.01)。两组GFR均下降，第3天GFR回升，第7天时，GFR水平已经显著高于基线水平，两组各时间点比较均无显著性差异。用药后7 d内rhBNP组室性心律失常发生率显著少于NTG组(P<0.05)。14和30 d MACE事件发生率rhBNP组均显著少于NTG组(P<0.05)。结论 rhBNP可有效改善老年急性心肌梗死合并SHF患者的心脏功能，降低30 d MACE事件发生率，对患者肾功能无显著影响。

【关键词】 急性心肌梗死;收缩性心力衰竭;重组人B型利钠肽;硝酸甘油

　　【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of recombinent human Btype natriuretic peptide (rhBNP) on systolic heart failure (SHF) resulted from acute anterior myocardial infarction (AAMI) in the elderly. Methods 87 patients with AAMISHF were randomly pided into the rhBNP and nitroglycerin (NTG) groups. rhBNP was given at 1.5 μg/kg intravenously and then infused intravenously (0.007 5～0.030 μg·kg-1·min-1). NTG was used intravenously in NTG group as control (10～100 μg/min). Both drugs were administered for 24 h. Blood samples were collected at different time points to investigate TnI， BNP， serum creatinine and other biochemic parameters. Glomerular filtration rate (GFR) was calculated according to the simplified equation of MDRD formula.Ultrasonic cardiography (UCG) was performed before the initiation of the infusion， at day 1， 14 and 30 after the infusion. All patients were followed up for 1 month to record the main adverse cardiac events (MACEs). Results Clinical characteristics of heart failure were all improved much more in rhBNP group than that of NTG group. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was raised at 24 h in both groups and it was raised much more in rhBNP group. Left ventricular enddiastolic dimension (LVEDD) was decreased significantly at 24 h in both groups and it was decreased much more in rhBNP group. Concentration of plasma BNP was significantly reduced in both groups and there was significant difference between 2 groups. GFR was lowered in both 2 groups at 1 day. At 3 day， GFR rebounded to baseline value. At 7 day， GFR was higher than baseline. There was no difference between 2 groups at different time point. The rate of ventricular arrhythmia was fewer within 7 days in rhBNP group than that of NTG group. MACEs were lower in rhBNP group at 14 and 30 d than those of NTG group. Conclusions rhBNP can improve the heart function of old patients with AAMISHF， reduce the rate of the MACEs of AAMISHF within 30 days， and has no significant effect on patients renal function.

　　【Key words】 Acute myocardial infarction;Systolic heart failure; Recombinent human Btype natriuretic peptide; Nitroglycerin

　 急性前壁心肌梗死(AAMI)患者由于大量心肌细胞缺血坏死，常导致心室收缩功能迅速降低，病人可迅速出现收缩性心力衰竭(SHF)。另外，由于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)的激活，恶性心律失常发生率明显增多。这都导致患者预后不良、死亡率增加，老年患者尤其如此。因此，及时改善患者心脏功能、调整其神经内分泌激活，是降低死亡率、改善预后的关键。重组人B型利钠肽(rhBNP)是新一代的治疗急性心力衰竭药物，具有平衡整合扩张体肺循环动脉，利钠、利尿、抑制SNS和RAAS系统激活、抗左室重构的良好作用，初步研究结果表明其对急性SHF具有综合治疗作用〔1〕，但目前尚缺乏关于老年AAMISHF患者使用rhBNP治疗的安全性和有效性研究。本文主要研究rhBNP在老年AAMISHF患者的疗效和安全性，尤其是治疗期间肾脏功能的变化。

　　1 材料与方法

　　1.1 对象与方法 选择自2005年9月至2008年12月在我院连续住院的、发病72 h内的老年AAMISHF〔左室射血分数(LVEF)<45%〕患者共87例，平均年龄(69.3±7.9)岁，其中男性66例(75.9%)。所有患者于签署知情同意书后，随机分入rhBNP组(43例)和硝酸甘油(NTG)组(44例)。治疗前两组患者的各项基线资料比较均无显著差异(表1)。rhBNP组给予rhBNP(新活素，西藏药业)1.5 μg/kg 2 min内匀速静推后，以0.007 5 μg·kg-1·min-1静脉泵入，在收缩压(SBP)≥85 mmHg，平均压(MBP)≥65 mmHg的状态下，可调整剂量至0.015～0.030 μg·kg-1·min-1，持续给药24 h。NTG组给予NTG(北京益民制药厂)以20～100 μg/min静脉持续泵入24 h，同样维持SBP≥85 mmHg，MBP≥65 mmHg。两组患者均不应用其他静脉扩张药物，患者均行急诊或延迟经皮冠脉介入治疗(PCI)。必要时给予强心利尿剂治疗。其余治疗两组相同。排除标准：①心原性休克;②血容量不足;③存在应用血管扩张剂禁忌证;④AMI后机械性并发症;⑤高药物过敏体质;⑥严重肝肾功能不全。两组患者一般资料见表1。表1 rhBNP组和NTG组患者一般资料

　　1.2 方法 全部入选患者给药前进行一般情况检查，包括病史采集、体格检查，心肌酶学、Scr、BNP测定和心电图、床旁超声心动图(UCG)检查。心衰症状评价指标采用呼吸困难分级评估、血浆BNP水平、左室射血分数(LVEF)和左室舒张末容积(LVEDD)。治疗前后呼吸困难评估采用无呼吸困难，轻度活动后呼吸困难，平卧位呼吸困难，半卧位呼吸困难和端坐呼吸困难5个等级。记录治疗前后的呼吸困难分级评估情况，由2名临床医生判断分级，自基线降低2个等级为治疗有效，认定症状缓解，记录症状缓解时间。血浆BNP水平测定采用BNPtriage床旁快速定量监测仪(美国，Biosite Inc)，分别于给药前、停药后6 h、14、30 d测定血浆BNP水平。于给药前、用药24 h、14和30 d分别行心脏超声检查。安全性评估包括动态观察肾小球滤过率(GFR)变化、7 d内室性心律失常发病情况和记录14、30 d内主要心脏不良事件(MACE)。于给药前、用药24 h、3、14和30 d分别测定Scr，应用简化MDRD方程计算肾小球滤过率(GFR)。

　　1.3 统计学处理 采用SAS 8.01软件，计量资料以x±s表示，采用组间方差分析和配对t检验，计数资料用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 临床疗效 rhBNP组患者呼吸困难的缓解时间〔(2.52±1.11)h〕明显短于NTG组〔(3.24±1.30)h〕(P<0.01)。NTG组，共有39例(88.64%)患者加用一种或两种利尿或强心药物。rhBNP组只有18例(41.86%)患者需要加用其他抗心力衰竭药物，两组差异显著(P<0.01)。

　　2.2 心功能变化 用药前，用药后24 h、14 d时，rhBNP组的LVEF和LVEDD均显著优于NTG组(P<0.01)。用药30 d，rhBNP组LVEF仍明显高于NTG组(P<0.01)，但LVEDD与NTG组比较已无显著差异。见表2。

　　2.3 BNP水平变化 停药后6 h rhBNP组血浆BNP水平仍明显低于用药前，且明显低于该时间点NTG组。14 d两组BNP仍较用药前有差异，但组间比较rhBNP组优于NTG组。30 d BNP测定组内及组间比较差异均无统计学意义，见表3。

　　2.4 GFR的变化 用药前两组间GFR比较无显著差异，用药后24 h两组患者的GFR均出现显著降低，于用药后第3天恢复到用药前水平，到用药后第7、14、30天时，GFR水平显著高于用药前，各时间点组间比较均无显著性差异，见表4。用药期和观察期未发生不可逆的肾损伤，无患者需要透析治疗。

　　2.5 室性心律失常和MACE发生率 用药后7 d内rhBNP组室性心律失常发生率(13%)显著少于NTG组(25%，P<0.01)。14 d MACE事件：rhBNP组死亡1例、恶性心律失常2例，无再发心力衰竭、再梗。NTG组死亡2例、再发心力衰竭2例、恶性心律失常6例，总MACE两组比较有显著差异(P<0.05)。30 d MACE事件，rhBNP组死亡2例、恶性心律失常3例、再发心力衰竭1例，NTG组死亡3例、猝死2例、恶性心律失常8例、再发心力衰竭3例，总MACE两组间比较有显著差异(P<0.05)。表2 两组LVEF及LVEDD的比较表3 两组血浆BNP水平比较(表4 两组给药前后GFR的变化情况与用药前比较：1)P<0.01，2)P<0.05

　　3 讨 论

　　老年AAMISHF患者具有不同于其他急性心力衰竭患者的特点，PCI治疗可以迅速改善心肌供血，改善心功能，但造影剂可能会造成肾功能损伤。同时该类患者心力衰竭病程短，不同于慢性心力衰竭患者常常伴随的慢性肾功能损害。

　　李世强等〔2〕研究发现，rhBNP可显著改善AMISHF患者的血流动力学，同时用药前后心率无显著性变化。本研究在此基础上，探讨在rhBNP基础上联合应用其他抗心衰药物，用药前不设停药时间，观察用药后的14和30 d MACE的变化，并有更多的病例入选。本研究结果表明rhBNP可平衡扩张体/肺循环动脉，利钠、利尿，降低容量负荷〔1，2〕，降低心脏前后负荷，使LVEF在用药后24 h测定即明显上升。加之可以弹丸式静推+静点维持给药，可很快达到有效血药浓度，从而可迅速缓解心衰症状。而NTG在扩张动静脉的同时，以扩张静脉系统为主，对神经体液调节有激活作用，静点给药，起效相对缓慢，效果不如rhBNP，需要更多的其他药物配合。研究表明，rhBNP具有冠脉扩张作用〔3〕，激活心肌KATP钾通道〔4〕，提高心肌缺血耐受性，从而对梗死心肌产生保护作用〔5〕。此外，rhBNP还通过直接的血流动力学效应〔2〕、抑制不良的神经内分泌激活〔6〕、降低心室前负荷等途径降低心肌耗氧量〔7〕。本研究中，rhBNP可降低LVEDD，降低患者心率、收缩/舒张压，证明了rhBNP在该类患者治疗中的良好的综合作用。

　　AAMISHF患者常同时存在心肌缺血易损、心力衰竭的机械易损和SNS/RAAS激活所至的神经/内分泌易损状态。因此，该类患者恶性心律失常猝死发生率显著高于一般的心力衰竭患者。本研究发现早期应用rhBNP在AAMISHF治疗中有积极作用，且还具有良好的30 d疗效。这可能和早期应用rhBNP治疗能保存更多的心肌细胞，进而保存更多的心室收缩功能有关。但如何合理长期使用rhBNP，使病人长期获益，有待进一步研究。在用药过程中，rhBNP组3例患者报告轻度头晕，推测其症状可能与低血压有关。在rhBNP静点维持减量后血压迅速恢复，头晕症状消失。

　　目前使用rhBNP的安全性备受质疑。本研究推测GFR的早期降低可能为患者低心输出量，低肾灌注的情况下，使用扩血管药物进一步降低了肾灌注所致。用药后第1、3天rhBNP组GFR有低于NTG组的趋势，可能是由于rhBNP给药时首先弹丸式推注给药，其收缩压短期内下降明显，从而影响了肾灌注。其后，随着患者心衰情况好转，停用血管扩张药物后血压回升可能是肾功能恢复的重要原因。心力衰竭治疗期间肾功能恶化可导致患者预后不良〔8〕。本研究表明rhBNP治疗并不影响患者的肾脏功能，这和以往研究不同〔9〕。本研究中所有患者都接受了PCI治疗，使用了对比剂，但两组患者治疗前基础肾功能无显著差别，PCI过程中对比剂用量也无显著差别，因此可排除对比剂对本研究结果的影响。

参考文献

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