TREM1在炎症反应性疾病中的诊断价值

【关键词】 髓系细胞触发受体1（TREM1）；炎症；诊断

　髓系细胞触发受体1(triggering receptor expressed on myeloid cell1，TREM1)是近年来发现的一种新型炎症激发受体〔1〕，在炎症反应的触发和放大过程中具有重要作用。目前关于TREM1的研究热点主要集中在脓毒血症、呼吸机相关肺炎以及肺炎诊断方面，由于TREM1能在这些炎症反应的早期诊断上提供重要价值，因此日益引起关注。本文拟对TREM1在以上炎症反应疾病中的诊断价值作一综述。

　　1 TREM1的一般特征

　　1.1 结构和分类

　　TREM是表达于髓样细胞上的免疫球蛋白超家族成员〔1〕。目前已经确认的成员有6个，其中TREM14编码具有潜在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白，基因定位于鼠17号染色体、人6号染色体。其中TREM1与TREM2的结构有20%的同源性。人类的TREM1由含194个氨基酸残基的胞外区、含29个氨基酸残基的跨膜区、含5个氨基酸的胞浆区（不含信号转导基序）共同构成。它结合糖基后分子量为30 kD，N端去糖基化后分子量为26 kD。Radaev等〔2〕提出TREM1由一个V形细胞外免疫球蛋白外区、一个带高电荷赖氨酸残基的跨膜区（TM）和短胞质尾（CYT）构成，其胞外功能区构成一种“从头到尾”模式的二聚体。这种模式与抗体的V（H）V(L)区或T细胞受体的V区的“从头到尾”模式不同。它可能包含由等效抗体CDR（互补决定区）结合环组成的2个独立的配体结合部位，与NK细胞NKP44、白细胞受体MRF3和多种免疫球蛋白受体有同源性。TREM2包含一个含13个氨基酸的信号肽以及与之相接的154个氨基酸的胞外区，33个氨基酸的跨膜区、30个氨基酸的胞质区，胞外区中有两个半胱氨酸可能参与形成IgSF V型折叠的链内二硫化键。TREM3与TREM1、TREM2同源性分别为32%，20%。人类和动物的TREM基因序列及其表达有着明显的种属特异性，不同亚型髓细胞上的不同激活型TREM受体会导致功能上的差异〔3〕。

　　1.2 分布和基本功能

　　体外研究表明，TREM1在炎症反应的触发和放大过程中起着重要的作用〔1〕。在胞外菌如G+细菌、G细菌和真菌的作用下，TREM1的表达明显上调，而胞内菌如分枝杆菌属结核菌却无此作用。在胞外菌引起的炎症反应疾病中，TREM1广泛表达于皮肤、淋巴结及肺组织，在嗜中性白细胞、CD14单核巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肉芽肿及周围的单核细胞源性上皮样细胞高表达。在非感染性疾病如牛皮癣、脉管炎、溃疡性结肠炎，以及结核杆菌引起的肉芽肿或异物肉芽肿中TREM1很少表达或不表达。TREM1有促进炎症因子分泌的作用，能诱导中性粒细胞和单核细胞分泌肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素1β(IL1β)、干扰素γ(IFNγ)等促炎性细胞因子，中性粒细胞趋化因子白细胞介素8(IL8)，单核细胞趋化因子(MCP)1和MCP3，活化单核细胞表面的CD40、CD86和CD54等共刺激分子，还能诱导中性粒细胞释放髓过氧化酶。表达于巨噬细胞和抗原提呈细胞表面的TREM2主要参与机体的慢性炎症反应。TREM1分为表达于细胞表面和可溶性两种形式，可溶性TREM1(sTREM1)是诊断炎症性疾病的重要标志物。目前关于sTREM1的确切来源尚不清楚，主要有2个假说：①TREM1 的mRNA剪切变异体编码的一种缺乏跨膜结构域的分泌亚型。有研究人员发现单核细胞和CD34+骨髓细胞有一种TREM1的剪切变异体，但是sTREM1的量明显低于在单核细胞中的真实水平〔4〕；②sTREM1是由有限的TREM1裂解产生的，因为进一步研究发现sTREM1的出现总伴随着TREM1的下降。

　　1.3 信号转导通路

　　目前关于TREM1确切的信号传导机制尚不明确，明确配体尚未鉴定出。最近有研究人员发现在人血小板上表达TREM1受体〔5〕，也有人在脓毒血症病人血浆中发现TREM1受体〔6〕，在体外丝状病毒中也发现其受体。DAP 12是一个在NK细胞、单核细胞、树突细胞、巨噬细胞表面表达的新的带有ITAM的转细胞膜接受体分子。有研究显示，当TREM1与配体结合后，TREM1的胞尾区与DAP12以非共价键结合形成受体复合物（TREM1/DAP12），从而导致DAP12胞内区域的ITAM酪氨酸残基磷酸化，进而激活蛋白酪氨酸激酶SYK和(或)ZAP70，促使促磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷脂酯Gγ(PLCγ)、生长因子受体结合蛋白(cCbl)、Grb2、Vav、ERK等的磷酸化。最终激活中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞，促进前炎症因子TNFα和IL8的分泌〔7〕。非T细胞调节蛋白(NTAL)是一种表达于单核细胞、NK细胞、肥大细胞、B细胞的跨膜调节蛋白，Tessarz等〔8〕研究发现NTAL在TREM1/DAP12激活致炎症因子TNFα和IL8释放过程中起着负向调节作用。在骨髓单核细胞中诱导NTAL表达水平下降的情况下发现，NTAL延长ERK磷酸化时间、提高了磷酸化的水平，延长了钙的运动时间，同时NTAL通过废除Grb2的抑制作用，促进钙的运动，进而影响炎症因子的释放。

　　2 TREM1在炎症反应性疾病中的诊断应用

　　2.1 脓毒血症

　　Bouchon等〔1〕利用脂多糖(LPS)诱导的鼠脓毒症休克模型，进行了针对TREM1靶点治疗的研究。在LPS诱导的实验性休克小鼠腹腔，中性粒细胞表面TREM1表达上调，将含鼠TREM1胞外区和人IgG1Fc段的融合蛋白于诱导内毒素血症的前1 h注入腹腔，70%的小鼠存活。小鼠注射LPS的中等致死量为621 mg，明显高于对照组的467 mg，表明TREM1在脓毒血症中发挥着极其重要的作用。 Gibot等〔9〕研究表明血浆sTREM1在鉴别脓毒血症与SIRS 时最有价值。SIRS组血浆sTREM1平均浓度为22 ng/ml，脓毒血症组为183 ng/ml，感染性休克组为141 ng/ml，血浆sTREM1浓度在鉴别全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒血症上有着极高的价值，工作特征曲线下面积（AUC）为0.97，而前降钙素原AUC为0.85，C反应蛋白(CRP)的AUC为0.77。以60 ng/ml为标准，血浆sTREM1在鉴别SIRS与脓毒血症、感染性休克的敏感性达96%，特异性89%。

　　2.2 呼吸机相关性肺炎（VAP）

　　目前VAP的诊断标准尚不统一，常用的美国国家医院感染监测系统（NNIS）关于VAP的诊断包括以下几方面：X线胸片上新出现浸润阴影或原有浸润阴影扩大，同时具有下列3项中的两项及两项以上①体温>38℃；②白细胞计数增高或降低；③脓性痰。但是具体实践中缺乏统一标准，主观差异较大。临床肺部感染评分（CPIS）对诊断VAP也有着一定的意义，但是操作繁琐。支气管肺泡灌洗，微生物定量培养应用难以推广；细菌培养需24～48 h，延迟诊断。 Gibot等〔10〕报道检测支气管肺泡灌洗液中的sTREM1的浓度对快速诊断细菌性或真菌性肺炎有价值，敏感性达98%、特异性90%。但在随后的Determann等〔11〕研究支气管肺泡灌洗液中sTREM1浓度检测在诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）的敏感性只有75%，特异性为84%，与CPIS评分相似。 由于支气管肺泡灌洗较为复杂，有必要寻找更为简便的方法。Horonenko等〔12〕研究显示在14例VAP患者的呼气冷凝液中11例检测到sTREM1，在9例非VAP中仅1例检测到sTREM1，说明肺炎患者sTREM1明显升高。而VAP患者的支气管肺泡灌洗液中均检测到sTREM1，但是在非肺炎患者中也同样检测到。通过检测机械通气患者呼气冷凝液中sTREM1的含量发现sTREM1与VAP有着很好的相关性（r=0.59，P<0.05），但是浓度低于支气管肺泡灌洗液中的浓度，且更加实用与简便。在正常受试者的呼气冷凝液中未检测到sTREM1，吸烟并不影响呼气冷凝液与支气管肺泡灌洗液中sTREM1的浓度。呼气冷凝液中sTREM1的检测能否成为新的VAP的诊断标准，还需要大规模的循证医学证据。

　　2.3 肺炎

　　已有很多研究肯定了sTREM1在肺炎的诊断价值。Phua等〔13〕研究比较了肺炎（CAP）、COPD 、哮喘以及对照组中血清sTREM1浓度发现，在肺炎（295.2 ng/ml）、COPD（280.3 ng/ml）、哮喘急性发作（184.0 ng/ml）三组的血清sTREM1水平明显高于对照组（83.1 ng/ml）。肺炎和Ⅰ型COPD中的浓度高于2、3型COPD和哮喘组。sTREM1浓度作为是否接受抗生素治疗标志物的AUC为0.77。先前Gibot等〔14〕研究在重危患者中判断肺炎的AUC为0.97，血清中sTREM1浓度与前降钙素原、CRP无明显相关性。在这些患者中血清sTREM1水平与入住ICU时间、是否需接受机械通气、住院时间无相关性，但是死亡组中sTREM1浓度（302.5 ng/ml）明显高于存活组（255.4 ng/ml）(P=0.059)。入院前是否接受抗生素治疗对血清sTREM1浓度无影响，血清sTREM1浓度作为是否接受抗生素治疗的标准还不够精确。在无严重感染时，血清sTREM1检查不能作为下呼吸道感染是否接受抗生素治疗的指标，因为对照组和肺炎组sTREM1浓度有重叠面积。尽管细菌因素在COPD急性发作中的作用仍存争议，Ⅰ型COPD急性发作患者的气道中可能有较多的细菌定植，触发炎症反应致sTREM1浓度升高〔15〕。哮喘急性发作同样发生全身炎症反应致sTREM1浓度升高〔16〕。同样已经证明，在外科非感染性炎症反应的情况下sTREM1的表达也上调〔17〕。Gibot等〔4〕研究显示CAP（n=38）、VAP（n=46）、非肺炎组（n=64），血浆CRP（P=0.34）、前降钙素原（PCT）（P=0.58）在三组之间无明显差别。在支气管肺泡灌洗液中sTREM1、TNFα、IL1β在CAP和VAP组均高于非肺炎组，但是在CAP和VAP组之间无明显差别。支气管肺泡灌洗液中sTREM1≥5 pg/ml，在CAP组中为95%，VAP为100%，非肺炎组10%。以sTREM1≥5 pg/ml为标准，诊断肺炎的敏感性为98%、特异性90%。近来Markus等〔18〕测定稳定性COPD患者血浆中sTREM1平均浓度为11.68 ng/ml，明显高于对照组0.25 ng/ml，sTREM1浓度与疾病的严重程度（以肺功能受损程度为标准）有相关性，与年龄、身高、体重、体重指数（BMI）没有相关性。国内有学者检测了细菌性胸腔积液、恶性胸水、结核性胸水以及漏出液中sTREM1的浓度，细菌性胸水中浓度就明显高于其他组，以768.1ng/ml为标准，敏感性86%，特异性93%，胸水中sTREM1浓度与TNFα、IL1β有相关性〔19，20〕。

　　3 结 论

　　虽然TREM1是近年来才发现的一个新型的炎症性疾病的诊断指标，但是经过短短几年的时间，已经取得了长足的研究进展。尤其是在脓毒血症、VAP以及肺炎的诊断方面有着独特的优势〔21～23〕。但是关于TREM1的配体、家族其他成员的应用价值以及其他一些炎症性疾病中的诊断性应用，仍然有着很多的未知数。随着研究的不断进展，必将为临床工作提供越来越大的价值。

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