吡格列酮配合生活方式干预对自发性高血压大鼠血压的影响

　　　　 作者：王威 孔俭 李杰 陈海燕

【摘要】 目的 评价胰岛素增敏剂吡格列酮(PIO)配合生活方式干预对自发性高血压大鼠（SHR）的降压作用。方法 35只SHR随机分为3组(SHR对照组，PIO用药组及PIO配合生活方式干预组)，药物添加到大鼠饮水中，生活方式干预为每日减少投食量并游泳6～15 min，周期为12 w，采用间接方法测量血压。结果 PIO及配合生活方式干预组大鼠饮食控制良好，游泳能力逐渐增强，无意外死亡。PIO有良好的降压效果，药物配合生活方式干预降压效果更佳，体重控制良好。结论 PIO及配合生活方式干预具有良好的降低SHR血压效果，生活方式干预可作为纠正胰岛素抵抗(IR)的方法之一应用到高血压的治疗当中。

【关键词】 胰岛素增敏剂;胰岛素抵抗;生活方式;高血压

　　【Abstract】 Objective To evaluate the effects of insulin sensilizer (Pioglitazone PIO) combining with life style intervention on blood pressure in spontaneously hypertensive rats (SHRs). Methods 35 SHRs were randomly pided into SHR control，PIO (PIO 45 mg/L in drinking water) and PIO combining with life style intervention groups. Decreasing the rat food and swimming 6～15 min/d acted as life style intervention. Results Rats in PIO combining with life style intervention group had well alimentary control and swimming ability， without accidental death. PIO had satisfactory effects on depressurization. PIO combining with life style intervention had better lowering blood pressure effect and better weight control effect. Conclusions PIO combining with life style intervention has satisfactory effects on depressurization，life style intervention could be a good method for rectifying insulin resistance and curing hypertension.

　　【Key words】 Insulin sensilizer; Insulin resistance; Life style; Hypertension　

　　高血压病机尚未彻底阐明，主要是由遗传与环境及生活方式多种危险因素交互作用而成的一种全身性疾病。大量流行病学研究表明，超重及不良生活方式均为高血压的危险因素。已有一些临床研究证实胰岛素增敏剂可以通过提高胰岛素敏感性而产生降压作用〔1，2〕。本文利用观察吡格列酮(PIO)及配合生活方式干预对自发性高血压大鼠（SHR）的降压作用来进一步探讨胰岛素抵抗(IR)与高血压之间的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 动物及分组

　　SHR35只，雄性，购自北京维通利华公司，鼠龄6～7 w，体重120～160 g，分为4～6只/笼饲养，室温20℃～24℃，控制昼夜光照，避免过多噪声及其他干扰。观察期为1 w，实验期为12 w。

　　1.2 分组及给药方法

　　全部大鼠随机分为3组，观察饲养1 w使大鼠适应环境。①SHR组(n=9)，给予鼠粮及清水。②PIO组(n=15)，盐酸吡格列酮45 mg/L，加入饮水中。批号:h30050200，厂家:日本武田药品工业株式会社。③PIO配合生活方式干预组(n=11)，盐酸吡格列酮45 mg/L，加入饮水中，同时给予生活方式干预。

　　1.3 饮食控制方法

　　每周测量一次SHR组24 h进食量，计算平均进食量，PIO配合生活方式干预组每日清晨给予SHR组鼠粮的90%。

　　1.4 游泳方法及条件

　　PIO配合生活方式干预组每日观察游泳6～15 min，同一时间在安静条件下进行，水温28℃～30℃，水深50 cm，保证大鼠不能触及底部及侧壁逃避运动，以大鼠漂浮水面不动并出现头部下沉为停止运动信号。

　　1.5 血压测量设备

　　北京中日友好医院生产的RBT1型大鼠血压测定仪。

　　1.6 血压测量方法

　　采用鼠尾体外间接血压测量方法〔3〕，每2周对各组大鼠血压测量1次。

　　1.7 统计学方法

　　数据用x±s表示，采用方差分析。

　　2 结 果

　　2.1 大鼠一般情况

　　实验前期，各组大鼠饮食活动正常，血压达到110～125〔平均(114.96±1.99)〕 mmHg，实验期大鼠无意外死亡。

　　2.2 饮食控制

　　实验开始后，SHR组及PIO组大鼠不限制鼠粮，SHR组第1周平均每日每只18 g，第12周时达到每日每只22 g，PIO配合生活方式干预组第1周平均每日每只投放16.2 g，到第12周时为19.8 g(每周动态变化，给予SHR组的90%)。

　　2.3 游泳情况

　　PIO配合生活方式干预组大鼠第1周游泳坚持到漂浮水面不动并出现头部下沉时间为6～8 min，到第12周时可坚持到15 min左右。

　　2.4 体重情况

　　SHR组体重呈逐渐增加趋势，PIO组大鼠在实验第4周称重时与SHR组相比体重增加略低，并持续到实验结束时，但无显著差异。与SHR组相比，PIO配合生活方式干预组大鼠在第4周称重时体重即出现明显下降(P＜0.05)，此趋势维持到实验结束时（见表1），同时大鼠精神状态及活跃程度增强。表1 各组大鼠不同时间点体重变化结果（略）

　　2.5 血压情况

　　实验过程中3组大鼠血压均开始升高，升高幅度不同，以SHR组升高最快，1～6 w快速上升期，后进入平台期。PIO及配合生活方式干预两组在实验开始的第1～6周上升缓慢，与SHR组相比血压有所降低，后进入平台期。实验结束时PIO配合生活方式干预与SHR组相比血压下降明显(P＜0.01)。单纯PIO用药组血压亦有明显下降，与SHR组相比差异有统计学意义，但降压幅度小于PIO配合生活方式干预组(P＜0.05)(见表2)。表2 各组大鼠不同时间点血压测定结果（略）

　　3 讨论

　　近年来认为高血压是代谢综合征(MS)的重要组成部分，与IR有直接关系，MS理论的确立拓展了高血压发病机制的研究空间并进一步拓展和丰富了其治疗策略。JNCⅥ(美国预防、检测、评价和治疗高血压全国联合委员会第六次报告)中提出：运动可以控制IR的发展进程，Ⅰ、Ⅱ级高血压患者以及部分病情稳定的Ⅲ级高血压患者都可以采用包括适当运动和生活方式调整的非药物治疗方法。本研究组率先在国内应用胰岛素增敏剂针对心血管疾病进行研究，曾应用罗格列酮对SHR的多项实验发现其降压效果可靠，并从形态学角度证实其血管保护作用〔3～5〕，近年来国内外已有临床上应用胰岛素增敏剂治疗高血压并取得满意疗效〔1，2〕。

　　与IR有关的不良生活方式及习惯包括高盐高脂饮食、中度以上饮酒、吸烟、工作紧张程度、缺乏体育运动及超重等，这些均可作为高血压发病及加重的危险因素。近年来多项研究表明原发性高血压人群约60%伴随IR，并提示高胰岛素血症是高血压的重要致病原因〔6，7〕；同时有实验研究表明运动可减少高血压患者的交感神经活性〔8〕，并可以增加胰岛素敏感性〔9〕。

　　IR导致高血压机制为IR使机体产生继发性高胰岛素血症，增加肾脏钠水重吸收，交感神经系统活性亢进，刺激肾上腺使儿茶酚胺浓度上升，同时使肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)分泌增加，血管收缩，动脉弹性减退，从而血压升高。PIO等噻唑烷二酮类药物，为高选择性的过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARγ）激动剂，主要作用机制是启动脂肪、骨骼肌和肝脏等组织的PPARγ核受体，促进外周组织对葡萄糖的利用，降低靶组织的IR和增加其胰岛素敏感性，促进脂肪组织中脂质、脂肪酸的利用，减少肌肉组织对游离脂肪酸的摄取，从而减轻IR。通过控制血管舒缩、影响肾小管对钠的重吸收、改善血管内皮功能及对交感神经系统的影响等方面发挥降压作用〔3〕。有研究显示有氧运动可以通过增加骨骼肌中PPARγ蛋白的表达增加胰岛素敏感性〔10〕，中等强度的有氧运动能动员脂肪分解，使具有PPARγ天然配体活性的游离脂肪酸进入血液并处于动态利用中，启动PPARγ。适当的控制食物摄取可减少脂肪积累，动员脂肪酸利用，与胰岛素增敏剂具有协同作用〔11〕。

　　在保证基础代谢需要后，由于控制了能量的摄入并且利用有氧运动的方式促使多余能量消耗，提高胰岛素敏感性，减轻IR，在物质能量代谢两个环节上的干预控制体重增长得到显著效果，起到了辅助降压作用。与SHR对照组相比，胰岛素增敏剂配合生活方式干预组大鼠在实验期间内未见不良反应，并且大鼠活力及游泳耐力明显增强。选择游泳作为生活方式干预中增加能量消耗的方法，因为这项运动强度适中，具有系统性，并且操作简单，较易观察计算，能避免大鼠在实验过程对负荷运动的逃避。

　　IR与高血压之间的因果关系逐渐被认清，纠正IR对高血压乃至整个MS的治疗有根本意义。本实验设计加入了基础生活方式的干预，可以为日后针对高血压实验及临床研究并进一步临床治疗高血压提供参考，今后需要从综合治疗对高血压作用机制和靶器官保护作用方向展开。

参考文献

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