作者：郑祝剑 徐焱 邓宇虹 鄢应根
【摘要】 目的 探讨卡维地洛对扩张性心肌病患者左室功能及炎性因子水平的影响。方法 选取60例左室射血分数（LVEF）小于40%、已经接受ACEI、地高辛、利尿剂标准治疗至少6个月的扩张型心肌病患者，随机分为卡维地洛组及对照组，每组30例。卡维地洛组在标准治疗的基础上加用卡维地洛3.125mg初始剂量，每日两次，两个星期后逐渐加量，最终将卡维地洛加到靶剂量25mg，总共服用四个月。对照组继续给予标准治疗，总共四个月。干预前后进行心功能分级评价，放射性核素测定心功能，测定肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素（IL-2、IL-6）水平。结果 卡维地洛组相对于其干预前（基线水平）纽约心功能分级有明显改善（P<0.001），左室射血分数从22.14±7.85%增加到27.85±11.80% (P=0.002)， 但对照组无明显改变（P>0.05），炎症因子IL-6(P=0.001)及TNF-α(P=0.001)水平明显下降。实验过程中，出现死亡8例（卡维地洛组1例，对照组7例，P=0.05）。结论 卡维地洛可抑制炎症因子(TNF-a、IL-6)表达从而改善心功能。
【关键词】 卡维地洛 扩张性心肌病 炎症因子
Carvedilol improves the left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy via attenuating the expression of inflammatory cytokines
【Abstract】 Objective To investigate the effect of carvedilol on left ventricular function(LVEF) and the level of inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy. Methods 60 patients with dilated cardiomyopathy with an LVEF less than 40% were involved in this study.All patients have received digoxin， ACE inhibitors and diuretics for six months as the standard therapy.They were randomly pided into two groups: carvedilol group(n=30) and controlled group(n=30). The patients of carvedilol group received an initial dosage of 3.125 mg carvedilol twice daily for two weeks， and followed by increase at two-week intervals (if tolerated)， first to 6.25 mg， then to 12.5 mg， and， finally， to a target dosage of 25mg twice daily.Clinical examinations， radionuclide studies ，and determinations of plasma levels of tumour necrosis factor-alpha (TNF-a)，interleukin (IL-2、IL-6 ) were performed at baseline and repeated four months later. Results Patients treated with carvedilol showed a significant improvement in functional class compared with the baseline values (P=0.001)， and the LVEF of carvedilol group increased from 22.14±7.85% to 27.85±11.80% (P=0.002)， parallel with a decrease in the levels of cytokines (IL-6 [P=0.001] and TNF-a[P=0.001]). However，the controlled group showed no any improvement of LVEF and the level of inflammatory cytokines. Eight patients died (seven in the controlled group， P=0.05). Conclusions Carvedilol attenuated the inflammatory cytokines (TNF-a、IL-6) and thereby improve cardiac function.
【Key words】Carvedilol Dilated cardiomyopathy Cytokines
众所周知炎症因子，如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素（IL-2、IL-6），参与了左室重构及心力衰竭的发生[1]。有研究表明在心衰患者中，血浆炎症因子水平明显增高，且与死亡率成正相关性[2]。传统观念认为β受体阻滞剂的有益作用是通过抑制RAAS系统发挥作用，因此广泛应用于临床[4]。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂及α受体阻滞剂，亦具有心脏保护作用，但是有新的观点认为卡维地洛具有抗RAAS系统外的抗氧化作用 [5]。有关卡维地洛与炎症因子的关系还不甚清楚。因此，在本研究中，我们旨在探讨卡维地洛能否可通过抑制扩张性心肌病患者的炎性因子产生从而改善心功能。
1 对象和方法
1.1 对象及分组 选取60例2004年1月到2009年1月在我院住院治疗的扩张型心肌病患者。患者入选标准：①年龄在30-70（59.4±10.8）岁；②左室射血分数≤40%；③此前患者接受至少连续6个月的血管紧张素转换酶抑制剂、地高辛、利尿剂的标准治疗。排除标准：患有包括慢性阻塞性肺疾病、合并支气管哮喘等使用β受体禁忌症、重大心脏瓣膜疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、慢性肝肾疾病、恶性肿瘤、贫血（血红蛋白<90 mmol/L）、收缩压<90mmHg、病态窦房结综合征及二度以上房室传导阻滞、心率小于50次/分、安装永久心脏起搏器、有精神问题或正接受抗心律失常药物、使用其他β受体阻断剂患者排除在研究外。将患者随机分为卡维地洛组（n=30）及空白对照组（n=30）。
1.2 研究方法 卡维地洛组在给予标准治疗的基础上加用卡维地洛3.125mg初始剂量，每日两次，两个星期。若能耐受，后将卡维地洛剂量增加到6.25mg，每日两次，然后再增加到12.5mg，每日两次，最终将卡维地洛加到靶剂量25mg，每日两次，并维持。对照组继续给予标准治疗。干预前后对两组患者进行临床心功能评价（按照纽约心功能分级法），测定左室射血功能及充盈速率达峰时间，测定血浆炎症因子(TNF-a、IL-2、IL-6)水平。
1.2.1 心功能分级 采用美国纽约心脏病协会（NYHA）提出的分级标准进行心功能分级。
1.2.2 放射性核素检查 采用多选门控心肌血池显像来评价LVEF，选取左前斜位将左右心室分开防止重叠，角度为0°-10°。采用自动边缘探测法计算左室壁运动情况。所有数据由同一位专科医师进行分析，计算LVEF值及充盈速率达峰时间。
1.2.3 TNF-a、IL-2、IL-6水平测定 从患者肘静脉抽取15ml血置抗凝血的试管中。按常规方法分离血清后置-70℃保存备测。所有标本同一批测定。采用双抗夹心ELISA法测定血清炎症细胞因子水平， TNF-a、IL-2、IL-6试剂盒购自北京邦定泰克生物技术公司。
1.3 统计分析 采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用x-±SD。正态分布资料采用两样本的t检验，计数资料采用X2检验。P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者干预前基本情况如表1所示，两组间血压、心率、心功能分级、炎症因子水平、LVEF、达峰时间没有明显差异。
表1 患者干预前的基本情况
研究 卡维地洛组（n=30） 对照组(n=30)
血压（mmHg）
收缩压 121±15 121±17
舒张压 77±9 75±11
心率（次/分） 81±7 80±10
NYHA心功能分级
II级 11 13
III级 19 17
LVEF(%) 22.1±8.3 25.6±9.1
达峰时间（ms） 142.8±100.9 162.6±77.7
IL-2(U/ml) 677.5±365.4 710.7±293.1
IL-6(pg/mL) 10.5 ±7.4 11.6±8.9
TNF-a(pg/mL) 11.3±4.7 9.6±6.0
2.2 在整个实验过程中，卡维地洛组患者服用卡维地洛的日平均剂量为28.4±10.8mg。在实验结束时，卡维地洛组收缩压、舒张压、心率较干预前有明显下降，而对照组则没有明显变化。在此研究过程中，卡维地洛组死亡1例，空白对照组死亡7例（P=0.05）。卡维地洛组出现永久性房颤患者1例，空白对照组6例（P>0.05）。在对照组中有一例患者因失访被排除。因房颤患者心肌核素摄取不足，以致产生明显心功能差异，这些患者也从此实验中被排除。在上述基础上，此实验最后卡维地洛组为28人，空白对照组16人。
2.2.1 纽约心功能分级 本研究结束后，卡维地洛组干预后心功能较干预前（表2）明显提高。且干预后卡维地洛组心功能明显好于对照组（P=0.003）（表3）。
在此次研究中，尽管无统计学意义，但对照组死亡率仍较高于卡维地洛组：8例死亡患者有7例是安慰剂组。
2.2.2 放射性核素血池显像 在干预前，卡维地洛组的LVEF为22.1±8.3%，对照组为25.6±9.1%（表1），两组间LVEF及充盈速度达峰时间没有显著性差异。干预后卡维地洛组患者LVEF较干预前有明显提高(22±7%/28±12%，P=0.002)，而对照组LVEF下降明显（29±10%/28±10%，P=0.01)（表2），达峰时间均未见明显差异。
2.2.3 TNF-a、IL-2 及IL-6 水平 在干预前，两组间TNF-a、IL-2 及 IL-6 水平基线无明显差异（表1）。四个月后，卡维地洛组IL-6 水平（10.5 ±7.4pg/mlvs 5.2±3.4pg/mL，P=0.001）和TNF-a水平（11.4±4.8pg/mLvs5.8±3.9 pg/mL，P=0.001）较干预前有明显下降，而IL-2水平无显著差异。对照组中患者四个月后TNF-a水平较干预前增高(8.7±7.0 pg/mLvs11.7±7.4 pg/mL， P=0.004)，IL-2 及 IL-6 水平无明显改变（表2）。实验结束时，卡维地洛组TNF-a水平较空白对照组有明显减低（P=0.000）（表3）。死亡患者IL-6 水平基线明显高于生存患者的IL-6 水平（P=0.04），TNF-a、IL-2无显著差异。
表2 干预前后两组患者的结果
研究 卡维地洛组（n=28） 对照组（n=16）
基线 四月后 P 基线 四月后 P
血压(mmHg)
收缩压 122±15 110±12 0.000 126±8 125±15 NS
舒张压 77±7.5 70±7.5 0.000 75±11 77±7 NS
心率(次/分) 81±8 65±33 0.000 81±10 77±9 NS
NYHA心功能分级
I级 0 13 0 0
II级 10 14 0.002 6 15 0.005
III级 18 1 10 1
LVEF（%） 22±7 28±12 0.002 29±10 28±10 0.01
达峰时间(ms) 141.3±101.8 141.1±85.5 NS 171.8±97.8 130.8±50.9 NS
IL-2(U/ml) 677.5±365.4* 758.3±600.4 NS 700.1±196.5 742.9±180.1 NS
IL-6(pg/mL) 10.5 ±7.4 * 5.2 ±3.4 * 0.001 9.5±7.7 5(5/13.3) NS
TNF-a(pg/mL) 11.4±4.8 5.8±3.9 0.001 8.7±7.0 11.7±7.4 0.004
NS（Not significant）表示无显著性差异。
研究 卡维地洛组（n=28） 对照组(n=16) P
血压（mmHg）
收缩压 110±12 125±15 0.002
舒张压 70±7.5 77±7 0.007
心率（次/分） 65±3 77±9 0.000
NYHA心功能分级
I级 13 0
II级 14 15 0.003
III级 1 1
LVEF(%) 28±12 28±10 NS
达峰时间（ms） 141.3±85.5 130.8±50.9 NS
IL-2(U/ml) 758.3±600.4 742.9±180.1 NS
IL-6(pg/mL) 5.2±3.4 8.7±6.2 NS
TNF-a(pg/mL) 5.8±3.9 11.7±7.4 0.000
NS（Not significant）表示无显著性差异。
3 讨论
本研究发现卡维地洛可下调TNF-a、IL-6表达水平，改善心功能。越来越多的证据表明在心衰患者中，炎症因子特别是TNF-a、IL-6，可通过减少心肌细胞上肾上腺素受体表达、促心肌凋亡及心肌重构等机制损害心功能[6，7，8]。卡维地洛可能通过抑制TNF-a、IL-6的表达，从而改善心功能的机制为TNF-a损害心功能可能为TNF-a活化肿瘤坏死因子受体（TNF-a）导致一氧化氮合酶（NOS）表达下降而致细胞凋亡增加，或者活化Fas而促进细胞凋亡[9]。TNF-a的过度表达可导致心脏结构的重要变化，并激发IL-6的表达和TNF-a的产生。IL-6也可通过使NOS表达下降致细胞内一氧化氮（NO）浓度增加，促进细胞凋亡，从而形成恶心循环[10]。陈瑾等[11]研究表明卡维地洛通过降低肾上腺素自身抗体作用，从而改善心功能。一项包含40例心衰患者的（NYHA分级II-IV级）研究表明，正在ACEI、利尿剂、地高辛联合治疗的患者，加用卡维地洛后能更大程度地改善患者心功能[12]。在本研究中，卡维地洛组较对照组心功能改善。
Olsen等[13]人的研究表明，扩张型心肌病患者给予卡维地洛3.125mg初始剂量，每日两次，并逐步从增加至25mg每日两次，可增加患者左室射血分数、增加运动能力及减少心衰发病率。本实验也得到了类似Olsen等人的研究结论。
四个月后，我们发现卡维地洛组左室射血分数增加，对照组左室射血分数明显下降。但是，两组间存活患者的左室射血分数没有统计学意义，可能原因为安慰剂组患者出现7例死亡，而死亡患者的左室射血分数肯定低于基线水平。
一项荟萃分析（1170例）表明，给予卡维地洛从12.5mg逐步增加到100mg每天，可降低收缩压、舒张压及心率[14]。同样，本研究也发现卡维地洛可降低收缩压、舒张压及心率。
有报道称使用卡维地洛后，可减少室性心动过速及室颤的发生率，但没有证据表明可减少房颤的发生。在本实验过程卡维地洛组新出现1例（4%）、安慰剂组出现6例（20%）房颤患者。可见卡维地洛组房颤发生率明显低于对照组，但没有统计学意义。
研究表明心衰患者TNF-a、IL-6水平较正常人高，且心衰程度越重，炎症因子水平越高[15，16]。Matsumura等[17]报告称已给予ACEI、利尿剂、地高辛药物治疗的扩张型心肌病患者，加用卡维地洛，可显著降低IL-6水平，但对TNF-a水平几乎没有影响。在本研究中，实验结果表明卡维地洛组IL-6、TNF-a水平较干预前明显降低，而对照组IL-6、TNF-a水平没有明显变化。
4 结论
本研究中TNF-a、IL-6水平下降可能为卡维地洛抑制其产生，从而改善其预后。这可能是卡维地洛的另一个重要的作用机制，从而对扩张型心肌病愈后产生有利的影响。
参 考 文 献
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