作者：张南征 马文青 江兴松
【摘要】 目的 评价光动力学疗法联合局部注射化疗药物治疗进展期食管贲门癌的疗效。 方法 应用光动力学疗法（PDT）治疗食管贲门癌202例，按治疗方法分为单纯PDT组（42例）和PDT联合局部化疗组（160例）。对每一患者均先静脉输注光敏剂癌光啉 （PSD-007）或血卟啉单甲醚（HMME）3～5 mg/kg，于用药后经内镜以激光照射肿瘤局部。PDT联合局部化疗组除PDT治疗外，于每次激光照射前肿瘤局部注射化疗药物5-Fu或平阳霉素，间隔1个月可重复治疗。结果 经治疗后多数患者吞咽困难、下咽痛等临床症状不同程度缓解，其中PDT联合局部化疗组吞咽困难的缓解率显著高于单纯PDT组，生存质量亦提高。PDT联合局部化疗组的近期显效率显著高于单纯PDT组。部分病例随访12～36个月，PDT联合局部化疗组的平均生存期较单纯PDT组显著延长。 结论 PDT联合局部化疗治疗食管贲门癌的治疗方法安全有效，并能协同提高PDT的治癌效果，有临床推广应用价值。
【关键词】 进展期食管贲门癌 光动力学疗法 局部化疗
Abstract： Objective To study the effect of photodynamic therapy （PDT） combined with local chemotherapy in the treatment of esophagocardiac cancer. Methods 202 patients with advanced esophagocardiac cancer were pided into two groups. The PDT group （n=42） were treated by PDT， the combined treatment group （n=160） were treated by PDT in combination with local chemotherapy under endoscope. The PDT was carried out by giving intravenous injection of photosensitizer-photocarcinorin （PSD-007） or hematoporphyrin monomethyl ether （HMME） 3-5 mg/kg， followed by laser irradiation of the entire tumor. In combined treatment group， 5-Fu or pingyangmycin was locally injected prior to each irradiation. Results The rate of dysphagia remission in combined treatment group was significantly higher than that in PDT group. On short-term efficacy， the rate of significant remission in combined treatment group was significantly higher than that in PDT group. The patients were followed-up for 12-36 months; the mean survival time of combined treatment group was longer than that of PDT group. Conclusion PDT combined with local chemotherapy is safe and effective for advanced esophagocardiac cancer， with its therapeutic effect better than that of PDT alone.
Key words: advanced esophagocardiac cancer； photodynamic therapy； local chemotherapy
光动力学疗法（photodynamic therapy， PDT）是一种治疗恶性肿瘤的局部治疗方法，自1982年以来，PDT已逐步应用于消化道恶性肿瘤的治疗。由于PDT能相对特异性地杀伤肿瘤细胞，而对健康组织损害很小，故对不能耐受手术、化疗及其他抗癌疗法无效的消化道恶性肿瘤患者是一种安全有效的治疗方法。自1990年6月—2007年6月，我们应用PDT或联合局部注射化疗药物治疗食管贲门癌220例，现将资料完整、可评价疗效的202例报道分析如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 食管贲门癌患者202例，均经内镜检查和活检病理确诊。按治疗方法分为2组：单纯PDT组共42例，男33例，女9例，平均年龄57.6（42～72）岁。临床肿瘤分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期16例，Ⅳ期1例。其中吞咽困难者38例，下咽痛者26例，体重减轻者40例。食管癌27例，均为鳞状细胞癌。其中术后及放疗后复发各2例。按病变范围计，3～5 cm者10例，5.1～10 cm者16例，10.5 cm者1例。贲门癌15例，均为腺癌。其中术后复发4例。PDT联合局部化疗组共160例，男104例，女56例，平均年龄62.5（40～81）岁。临床分期：Ⅱ期89例，Ⅲ期68例，Ⅳ期3例，其中吞咽困难者143例，下咽痛者86例，体重减轻者146例。食管癌125例，病理：鳞状细胞癌124例，腺癌1例，其中术后复发6例，放疗后复发4例。按病变范围计3～5 cm者48例，5.1～10 cm者72例，10.1～11 cm者5例。贲门癌35例，其中术后复发8例，腺癌33例，印戒细胞癌1例，腺鳞癌1例。
1.2 主要仪器和材料
1.2.1 光敏剂 癌光啉（photocarcinorin，PSD-007）注射液［1］，血卟啉单甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）注射液［2］，均为第二军医大学研制。
1.2.2 光源 MJZ-Ⅰ型铜蒸汽泵浦染料脉冲激光器，激光波长630 nm，由浙江大学机电设备厂研制；HDJ-500高功率氦氖激光器，激光波长632.8 nm，由东南大学研制。
1.3 治疗方法
1.3.1 PDT方法 先以光敏剂PSD-007 或 HMME原液于前臂皮肤进行划痕试验，阴性者即按3～5 mg/kg剂量加入5%葡萄糖溶液中静脉输注。于用药PSD-007后24、48 h分别经内镜以柱型光纤行肿瘤区激光照射，而于用药HMME后3 h即可行肿瘤区激光照射。功率密度200～400 mW/cm2，能量密度200～400 J/cm2，每光斑照射15～20 min，一般照射2～4斑。光斑应充分覆盖病灶，并超过病灶边缘0.5～2 cm，两光斑间宜适当重叠。光敏剂为PSD-007者，1次给药后，照射2次为1疗程；光敏剂为HMME者，给药后仅照射1次。间隔1个月后可重复治疗。应用光敏剂PSD-007者需避光1个月，应用光敏剂HMME者仅避光3天。
1.3.2 局部化疗 激光照射前，先经内镜于病变部位分点注入2.5%的5-Fu注射液250～500 mg，或注射稀释的平阳霉素8 mg。本组病例，PDT联合局部注射5-Fu者108例，联合局部注射平阳霉素者52例。
单纯PDT治疗1疗程者21例，2疗程17例，3疗程、4疗程各2例；PDT联合局部化疗治疗1疗程者87例，2疗程58例，3疗程7例， 4疗程8例。
1.4 疗效判定 按全国激光-血卟啉会议（1984年，北京）制定的PDT近期疗效标准评价疗效［3］。完全效应（complete remission，CR）：可见肿瘤完全消失，病理活检阴性，超过1个月；明显效应（significant remission，SR）：肿瘤体积缩小50%以上，持续1个月；稍有效应（minor remission，MR）：肿瘤体积缩小50%以下，持续1个月；无效（no remission，NR）：肿瘤体积无缩小，或有增大。部分病例随访12～36个月，以判定远期疗效。
1.5 统计学处理 疗效结果经百分率与均数的t检验，P&<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 临床症状的改善 经临床治疗，多数患者症状不同程度改善，能进饮食，体重增加。其中PDT联合局部化疗组患者吞咽困难的缓解（或部分缓解）率显著高于单纯PDT组患者（P&<0.05，表1），症状缓解表现为由不能进饮食到进食流质或半流质；由仅能进食半流质到进食固体食物或正常饮食。卡氏评分均值由治疗前的55分提高到治疗后的85分，明显提高了生存质量。
2.2 近期疗效 所有病例于治疗后1个月，经胃镜复查和上消化道钡餐检查以判断疗效。单纯PDT组：CR 1例，SR 8例，MR 28例，NR 5例；显效率（CR+SR=9例）为21.4%，有效率（CR+SR+MR=37例）为88.1%。PDT联合局部化疗组：CR 9例，SR 55例，MR 85例，NR 11例；显效率（CR+SR=64例）为40.0%，有效率（CR+SR+MR=149例）为93.1%。联合局部化疗组的近期显效率显著高于单纯PDT组（P&<0.05），而2组间近期有效率的差异则无统计学意义。本组1例食管癌患者食管癌病变长度达10 cm，经PDT联合局部化疗1疗程后，病变缩小至3 cm；治疗3疗程后，癌病变完全消失，内镜活检阴性。治疗前后心电图、全血细胞计数、肝肾功能无明显变化。表1 单纯PDT组和PDT联合局部化疗组治疗前后症状改善的变化
2.3 随访 单纯PDT组随访12～36个月者30例，平均生存期8.9个月；无存活2年以上者（表2）；PDT联合局部化疗组随访12～36个月者80例，平均生存期15.2个月；存活2年以上者12例（12/80，15%；表2），PDT联合局部化疗组的平均生存期较单纯PDT组明显延长（P&<0.01）。
2.4 副作用 15例（单纯PDT组7例，PDT联合局部化疗组8例）患者在治疗后3天内出现胸痛，对症处理后缓解；8例应用光敏剂PSD-007的患者因避光不严，出现暴露部位皮肤过敏反应，经口服抗组胺药后可痊愈；未见发生消化道穿孔及大出血等严重并发症。表2 单纯PDT组和PDT联合局部化疗组治疗后
PDT用于临床治疗消化道恶性肿瘤已有20多年历史。20多年来PDT治疗技术发展迅速，现已成为肿瘤综合治疗中可供选择的有效方法之一。
本临床研究先后应用许德余等［1-2］研制的两代卟啉类制剂，作为光动力学治疗的光敏剂，近7年主要是应用血卟啉单甲醚（HMME）。由于HMME是一种单体卟啉，给药后3 h，HMME在肿瘤、皮肤及骨骼肌中的分布量差距最大，分布比分别为3及12.2，此时皮肤及骨骼肌中的药物绝对含量很低。基础研究表明，HMME对体外培养人癌细胞的灭活作用和对动物移植瘤的光动力疗效均高于血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivative， HpD），急性和长期毒性远低于HpD［2］。由于其在肿瘤组织中相对摄入量较高和迅速从组织清除，正常组织光毒极低。因此，用药后3 h给患者进行光辐照，可获得好的疗效和更低的正常组织光毒反应，使光动力学治疗不再受治疗后长期严格避光的限制，患者更易接受。本研究应用HMME者，无1例皮肤光毒反应发生。故认为，HMME是疗效肯定、光毒反应小、值得临床推广应用的国产光敏剂。
由于受到光照深度的影响，PDT对表浅癌的疗效好，而对体积较大、浸润较深的癌性病变疗效不满意。因此，在较大消化道肿瘤的PDT前，可采用高功率激光灼切病灶隆起部位，减少病灶厚度，再行PDT治疗，常可提高疗效。本组7例患者因食管贲门部病变隆起，影响光纤插入，故先以高功率YAG激光进行局部隆起病灶灼切后，才使光纤顺利通过，进行有效的PDT治疗。但对较深的浸润性病变疗效差。
已有研究表明，PDT与化疗联合可提高对肿瘤的光敏杀伤效应［4～8］。PDT与化疗协同治癌的作用机理可能主要有以下两个方面：一是化疗细胞毒药物改变了癌细胞膜对光敏剂HpD的通透性，增强了癌细胞对HpD的摄取或HpD在肿瘤组织细胞内的聚积。二是两者对癌细胞的周期敏感性不同，产生序贯治疗作用。故认为，PDT与周期特异性抗肿瘤药物联用可起到序贯治疗作用，与细胞毒性抗肿瘤药物联用，可增加肿瘤内光敏剂的聚积，从而提高光动力效应对肿瘤细胞的杀伤作用。
为提高PDT的治癌效果，本研究应用PDT联合瘤内注射化疗药物（5-Fu或平阳霉素）治疗进展期食管贲门癌160例，与单纯PDT组（42例）比较，PDT联合局部化疗组的近期显效率显著高于单纯PDT组，梗阻症状的缓解率及生存质量的改善也显著优于单纯PDT组，随访生存期较单纯PDT组延长。上述临床应用结果表明，PDT与局部化疗联合应用治疗上消化道恶性肿瘤安全而有效，并能协同提高PDT的疗效，有临床推广应用价值。
参考文献
［1］ 许德余，殷祥生，陈文晖，等.肿瘤光化学诊治新药癌光啉（PsD-007）的研究［J］.中国医药工业杂志，1989，20（10）：440-446.
［2］ 许德余. 肿瘤光动力疗法［M］.北京：中国医药科技出版社，1996:155-168.
［3］ Huang Z. Photodynamic therapy in China: 25 years of unique clinical experience. Part one：History and domestic photosensitizers［J］. Photodiagn Photodyn Therapy，2006，3（1）：71-84.
［4］ 范建中，郭友池，滑连生，等.光动力疗法和5-氟尿嘧啶对人胃癌细胞联合杀伤作用的研究［J］.中华理疗杂志，1988，11（4）：193-196.
［5］ 牛敏英，赵孟莲，石永进，等.血卟啉衍生物（HPD）与化疗药物合并应用对人胃癌细胞系的影响［J］.中华肿瘤杂志，1992，14（1）：70-72.
［6］ 张南征，张学庸，朱 云，等.光动力疗法联合局部化疗治疗上消化道癌［J］. 中华消化内镜杂志，1998，15（1）：65-66.
［7］ Harbord M， Dawes RF， Barr H， et al. Palliation of patients with dysphagia due to advanced esophageal cancer by endoscopic injection of cisplatin/epinephrine injectable gel［J］. Gastrointest Endosc，2002， 56（5）: 644–651.
［8］ 张南征，朱 云，潘 武，等.光动力学疗法治疗进展期食管贲门癌 ［J］. 中国激光医学杂志，2006，15（6）：365-368.