硝苯地平固体分散体的制备和溶出速率分析

x　　　　　　 作者：刘少梅 张蜀 姚俏云 李闻 林华庆 邓红

【摘要】 目的 提高硝苯地平的体外溶出速率。方法 分别以聚乙二醇6000，聚乙二醇4000，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆188为载体，用熔融法、溶剂法、溶剂－熔融法制备硝苯地平固体分散体。采用DTA法分析药物在固体分散体中的存在状态，并进行体外溶出速率试验。结果 各种固体分散体均能加快药物的溶出速率，载体比例愈大，药物溶出越快。结论 硝苯地平固体分散体比原料药的溶出速率显著提高。
【关键词】 关键词：硝苯地平；固体分散体；溶出速率
　　Abstract:Objective To prepare nifedipine solid dispersions and investigate their dissolution rate.Methods PEG6000， PEG4000， PVPK30 and Poloxamer188 were used as carrier separately， then nifedipine solid dispersions were prepared by solvent method，melting method and solventmelting method， separately. The distribution of nifedipine in carriers was determined by using differential thermal analysis. The dissolution rate of the solid dispersions was also detected.Results In vitro dissolution results showed that higher carriernifedipine ratio led to faster drug dissolution. Conclusion Nifedipine solid dispersions can increase the dissolution rate of nifedipine in vitro.
　　Key words:nifedipine; solid dispersions; dissolution rate
　　硝苯地平(nifedipine，NF)是临床上用于治疗高血压、心绞痛的首选药物。但其半衰期短，普通制剂一日用药3～4次，血药浓度波动大，导致心率加快，甚至增加高血压并发心肌梗死的危险性［1］。研制其长效制剂可减少副作用，减少用药次数，增加患者的顺应性。而硝苯地平难溶于水，为了提高其长效制剂的溶出度，本文采用固体分散技术，以聚乙二醇6000（PEG6000）、聚乙二醇4000（PEG4000）、聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）、泊洛沙姆188（F68）为载体，分别采用熔融法、溶剂法、溶剂－熔融法制备硝苯地平固体分散体，并对固体分散体的溶出速率及硝苯地平在载体中的存在状态进行研究。
　　1仪器与试药
　　1.1仪器
　　
　　DTA1700差热分析仪（美国PerkinElmer公司）；ZRS8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）；UV1601紫外可见分光光度计（日本岛津）；HWS24型电热恒温水浴锅（上海恒一科技有限公司）；ZK82A型真空干燥箱（上海市实验仪器总厂）。
　　1.2试药
　　
　　硝苯地平（NF，上海德胜集团安庆有限公司）；聚乙二醇6000，4000（广州杰辅贸易有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30，美国国际特品公司）；泊洛沙姆 188（F68，BASF）；十二烷基硫酸钠（SLS，广州器化医疗设备有限公司）；其他试剂均为分析纯。
　　2实验方法
　　2.1NF固体分散体的制备［2～6］
　　
　　制备药物与载体质量比分别为1∶2、1∶4和1∶6的固体分散体。
　　2.1.1熔融法
　　
　　称取处方量的NF与载体，先将载体置80 ℃水浴中，待完全熔化后，加入NF，搅拌至完全熔融，倒入预冷的蒸发皿中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30 min，然后置真空干燥箱中40 ℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛备用。
　　2.1.2溶剂法
　　
　　称取处方量的NF与载体，将NF与载体混合均匀，用适量无水乙醇溶解后，置80 ℃水浴中加热，不断搅拌，待混合物至黏稠状态时，在冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30 min，然后置真空干燥箱中40 ℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛备用。
　　2.1.3溶剂－熔融法
　　
　　称取处方量的NF与载体，将载体置80 ℃水浴中加热，将NF用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入NF溶液，同时剧烈搅拌，待混合物至黏稠状态时，在冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30 min，然后置真空干燥箱中40 ℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛备用。
　　
　　其中，以PEG6000、PEG4000、F68为载体时采用以上3种方法制备固体分散体；以PVPK30为载体时只采用溶剂法制备固体分散体。
　　2.2溶出速率测定
　　2.2.1检测波长的确定
　　
　　精密称取NF12.5 mg，置25 mL量瓶中，用少量无水乙醇溶解，加0.25%SLS溶液稀释至刻度，然后精密量取适量，用0.25%SLS溶液配制成浓度为50 mg/L溶液；分别配制浓度为300 mg/L的PEG6000、PEG4000、F68和PVPK30的0.25%SLS溶液，按照中国药典2005年二部附录ⅣA紫外-可见分光光度法在200～400 nm波长范围内进行扫描。结果NF在333 nm波长有较大宽幅吸收，而载体均无干扰，所以选定333 nm作为检测波长。
　　2.2.2标准曲线的制备
　　　
　　精密称取NF12.5 mg，置25 mL量瓶中，用少量无水乙醇溶解，加0.25%SLS溶液稀释至刻度，得500 mg/L的母液。精密量取母液适量，用0.25%SLS溶液稀释成15，20，25，30，35，40，45 mg/L的系列浓度溶液，分别于333 nm波长处测定吸光度，以吸光度（A）对浓度（c）进行回归，得标准曲线方程A=0.016 7c-0.018 5(r=0.999 9)。
　　2.2.3回收率试验
　　
　　精密称取NF对照品12.0、15.0、18.0 mg各3份，置25 mL量瓶中，按处方比例加入相应的载体，用用少量无水乙醇溶解，加0.25%SLS溶液稀释至刻度，分别制成高、中、低3个浓度的溶液各3份，滤过，取续滤液1 mL置10 mL量瓶中，加0.25%SLS溶液稀释至刻度，摇匀，在333 nm处测定吸光度，计算回收率，结果见表1。

　　表1不同载体分散体3种浓度的回收率试验结果　略
　　2.2.3精密度试验
　　
　　取上述回收率试验低浓度的溶液各1份，在333 nm处测定吸光度，连续测定6次，计算RSD。载体为PEG6000时，RSD为0.20%（n=6）；载体为PEG4000时，RSD为0.15%（n=6）；载体为F68时，RSD为0.18%（n=6）；载体为PVPK30时，RSD为0.17%（n=6）。结果RSD均小于2%，表明紫外测定方法精密度好，稳定可靠。
　　2.2.4溶出速率试验
　　
　　将相当于NF30 mg的固体分散体装入胶囊，按照中国药典2005年版二部转篮法，以0.25%SLS溶液900 mL为溶出介质，转速为100 r·min-1，温度(37±0.5)℃，分别在15、30、45、60 min取样10 mL，滤过，同时补加10 mL同温同体积溶出介质，取续滤液于333 nm波长处测定吸光度。测定结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累计溶出百分率。
　　2.3差热分析（DTA）［5，6］
　　
　　分别称取NF、PVPK30、NFPVPK30（质量比1∶4）物理混合物及NFPVPK30（质量比1∶4）固体分散体各5～10 mg，置坩埚中加热（工作条件：加热速度10 ℃·min-1，量程100 μV，温度范围20～300 ℃，空白铝坩锅为参比物），记录曲线，得到差热图谱(DTA曲线)，根据DTA曲线中NF，PVPK30吸热峰的改变判定固体分散体的形成。
　　3结 果
　　3.1溶出速率
　　
　　分别以PEG4000、PEG6000、F68和PVPK30为载体，用3种方法3个质量比制备的NF固体分散体溶出速率见表2、表3与表4。
　　
　　表2溶剂法制备的固体分散体的溶出速率　略
　　
　　表3熔融法制备的固体分散体的溶出速率　略　
　　表4溶剂-熔融法制备的固体分散体的溶出速率　略
　　
　　由以上固体分散体的溶出速率结果可以看出，同一载体采用不同方法制备的固体分散体溶出速率不同。其中，熔融法制备的固体分散体溶出速率较其他2种方法稍高，而溶剂法与溶剂熔融法制备的固体分散体溶出速率基本相同。
　　3.2固体分散体验证
　　
　　对NF、PVPK30、NFPVPK30物理混合物、NFPVPK30固体分散体进行差热分析，结果见图1。DTA曲线显示：NF吸热峰为176.09 ℃，PVPK30吸热峰为97.34 ℃；NFPVPK30混合物DTA曲线中存在NF、PVPK30吸热峰；NFPVPK30(1∶4)固体分散体DTA曲线中NF吸热峰消失，PVPK30峰前移，说明NF在固体分散体中的晶型发生改变；并且溶出试验表明SD中NF溶出速率都显著增大。2种方法均验证NFPVPK30(1∶4)固体分散体制备成功。
　　图1DTA曲线　略
　　4讨 论
　　4.1硝苯地平见光易分解，所以实验过程均要避光操作。
　　4.2由固体分散体溶出速率结果可以看出，所制得的固体分散体溶出速率较原料药提高约3～5倍，为下一步研制硝苯地平长效制剂的研究打下基础。
　　4.3硝苯地平制成固体分散体后其溶出速率提高，可能是因为硝苯地平分散到载体材料的分子中，在冷却析出时，载体材料阻滞药物分子聚集进而形成较小的晶粒，甚至转变成无定型，使得药物溶解度增加。此外，高分子载体材料本身具有很好的亲水性，易润湿，也可加速药物溶出。

参考文献

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