游离脂肪酸与Ⅱ型糖尿病之间的有关性分析

糖尿病是影响人们生活质量并且危及生命的重要疾病之一，根据WTO全球性统计数据，糖尿病已逾一亿五千万人，并且还有逐年上升之趋势，其中Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足或（和）胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病，其特征是高血糖症[1]。
2001年美国 Banting 科学成就奖得主 McGarry 教授提出，脂代谢障碍是糖尿病及其并发症的原发的病理生理性改变，Ⅱ型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至将Ⅱ型糖尿病称为“糖脂病”。本文就游离脂肪酸（FFA）与Ⅱ型糖尿病之间关系进行如下论述：
【关键词】Ⅱ型糖尿病　　　游离脂肪酸
【Key Words】typeⅡdiabetic free fatty acids.　　　
The study of correlation between the free fatty acids and typeⅡdiabetes
Diabetes is one of the major diseases that affect people’s quality of life and life –threatening diabetes. According to the WTO global statistics， the diabetes have been more than 150millions (typeⅡdiabetic patients accounted for more than 90%)， and there is an upward trend year by year. Diabetes is a metabolic disease that caused by insulin of inadequate secretion or inpact of low， which characteric is hyperglycemia[1].
In 2001， Professor McGarry who is a winner of Banting Scientific Achievement Award， inllustrated that lipid metabolism disorder is the physiopathologic change of diabetes and complicating disease， and the root causes that glucose metabolic disorder is dyslipidemia in typeⅡdiabetes. He enve called that typeⅡdiabetes is “diabetes mellipitus”. So， I preliminary analysis the relation between free fatty acids (FFA) and typeⅡdiabetes as follows:

1 FFA与胰岛素抵抗
FFA是指非酯化的脂肪酸，它能增强基础状态和葡萄糖刺激后的胰岛素分泌量，并且是胰岛 β细胞刺激-分泌偶联的必需物质[2]。许多研究证实肥胖者有明显的高胰岛素血症。胰岛素抵抗时机体靶器官对胰岛素的反应性降低或丧失，引起胰岛β细胞功能衰退，使糖耐量异常和糖尿病发生。FFA的代谢正常与否在具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的疾病发病过程中起到了非常重要的作用，FFA水平增高既可增加胰岛素抵抗，又可引起高胰岛素血症[3]。
1.1 FFA对胰岛β细胞的影响
“脂毒性”学说认为：血浆 FFA在生理浓度范围内对葡萄糖刺激的胰岛素分泌有加强作用，但是长期的 FFA浓度升高可通过改变神经酰胺的浓度，导致诱生型一氧化氮合酶产生增加，进而致使NO产生增加，同时NO的过氧化物增多，诱导胰岛β细胞凋亡，使β细胞体积减少，影响胰岛素的分泌。体外实验证实，用不同浓度的 FFA处理培养的大鼠胰岛细胞，发现短时的 FFA升高只轻微增加胰岛素的分泌，而长时的高 FFA则会显著降低高糖刺激下的胰岛素分泌，尤其是第一时相分泌可消失[4] ，后者为肥胖型Ⅱ型糖尿病患者胰岛素分泌的特征。同时，FFA诱导胰岛β细胞凋亡在肥胖的和体重正常的糖尿病fa /fa大鼠中均得到证实。
1.2 FFA 对胰岛素信号转导的影响
体外研究发现，高FFA可抑制胰岛素与完整细胞的受体的结合，这种影响是继发于能量代谢变化之后。
1.2.1 抑制胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性
PTK属于SrcTK家族成员，位于胰岛素受体β亚基上，参与胰岛素信号转导。当胰岛素受体的α亚基与胰岛素结合后发生变构，诱导 β亚基变构和受体寡聚化，导致β亚基的自身磷酸化从而激活受体PTK活性，并以此引起其它的酪氨酸残基磷酸化，引发一系列底物蛋白磷酸化/脱磷酸化的信号偶联瀑布。许多研究表明，肥胖伴胰岛素抵抗和非胰岛素依赖性糖尿病病人的多种组织细胞的胰岛素受体的PTK的活性降低。
1.2.2 促进细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的表达
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)可通过对磷酸酪氨酸的去磷酸化来调节胰岛素受体的活性。PTPase被认为是胰岛素信号转导通路上的负调节酶。在胰岛素抵抗时，PTPase的活性是升高的。有研究表明，FFA可增高肝脏和骨骼肌细胞的PTP1B的蛋白水平，提示FFA可通过升高PTP1B来抑制胰岛素的信号转导，可能在胰岛素抵抗的发病过程中起一定的作用。
1.3 抑制胰岛素受体底物(IRS)的表达及磷酸化程度
IRS-1作为胰岛素受体信号偶联的专一性转导蛋白在胰岛素的信号转导中起着承前启后的作用。被认为是胰岛素受体信号偶联的分子开关。IRS-1的结构和功能状态，即胰岛素刺激后 IRS-1的酪氨酸磷酸化程度，是影响胰岛素信号转导的另一重要方面。有研究发现，FFA可抑制体外培养大鼠骨骼肌和肝脏细胞的IRS-1的蛋白表达及胰岛素刺激后的酪氨酸磷酸化，从而降低了肝脏和骨骼肌对胰岛索的敏感性。IRS酪氨酸磷酸化的改变可能是高浓度游离脂肪酸导致胰岛素抵抗产生的重要原因。 1.4 第二信使异常
蛋白激酶C(PKC)是 IRS-1的丝/苏氨酸激酶。血浆FFA的提高导致细胞内脂酰辅酶A和二脂酰甘油的增多，二者是PKC强有力的激活剂，PKC能使胰岛素受体和IRS-1的丝/苏氨酸残基磷酸化，蛋白激酶C的异常使IRS-1的酪氨酸磷酸化受抑，则影响胰岛素信号转导。
此外，大量临床实验揭示由 FFA引起的氧化应激在非胰岛素依赖性糖尿病发展中占有重要作用。活性氧族对细胞的损伤与胰岛 β细胞胰岛素分泌减少关系紧密，因此由 FFA引起的氧化应激会导致胰岛 β细胞功能损伤。而高 FFA可诱发氧化应激，产生大量活性氧族。
2 FFA对葡萄糖代谢的影响
Randle等首先提出糖-脂循环的概念，指出葡萄糖的氧化和 FFA的 β氧化有密切关系。他们在细胞内形成一种相互制约的动态平衡，FFA浓度升高抑制葡萄糖的摄取和利用。随着FFA的氧化增加，可造成细胞内的乙酰CoA的堆积，而乙酰CoA通过别构效应对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，减少丙酮酸向乙酰CoA转化，抑制葡萄糖的氧化，从而引起 GSIS障碍。且 FFA对葡萄糖的抑制作用呈现时间和浓度依赖性[5]。
2.1 抑制外周组织对葡萄糖的摄取

研究表明，FFA可抑制组织摄取和利用葡萄糖。但FFA是通过何种途径抑制组织对葡萄糖的摄取，存在不同见解。Ziera等的研究显示，高脂进食后，由于 PI3K活性下降，使 GLUT4向质膜的转运受阻，导致细胞膜上GLUT4的数量减少。但Kiln等认为FFA对最大胰岛素刺激的葡萄糖转运并没有影响，而是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制。因为 FFA抑制糖酵解，6-磷酸葡萄糖浓度升高反馈性抑制己糖激酶，使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化，大量在细胞内堆积，缩小了葡萄糖的跨膜浓度差，从而使细胞摄取葡萄糖量减少。
2.2 抑制葡萄糖的有氧氧化
胰岛素可加快葡萄糖的有氧氧化。研究证实，FFA的氧化与葡萄糖的有氧氧化之间存在代谢竞争，且 FFA对葡萄糖氧化的抑制作用，可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。目前认为胰岛素抵抗时葡萄糖代谢的障碍是继发于脂代谢紊乱，血清中 FFA水平升高导致肝脏和周围组织胰岛素抵抗，胰岛β细胞功能受损，最终引发了糖尿病的发生[6]。
2.3 抑制肌糖原的合成，促进糖异生
研究表明，FFA除了对葡萄糖的氧化途径有抑制作用外，对葡萄糖的非氧化途径，即肌糖原的合成同样有抑制作用。
在Ⅱ型糖尿病，糖异生可增加 2～3倍，并与肝糖输出增加有关，从而导致空腹高血糖状态。在对长期高脂饲料喂养的胰岛素抵抗大鼠的研究发现，FFA氧化的增高可能通过葡萄糖-脂肪酸循环途径，拮抗胰岛素对肌组织葡萄糖氧化及肝脏糖异生的抑制作用，并抑制肝糖输出。肝脏葡萄糖激酶活性的下降及胰岛素迅速降低葡萄糖-6-磷酸酶活性的能力下降在这一过程中起重要作用。
3 FFA、脂肪细胞因子和胰岛素抵抗的关系
Mohamed等证实肥胖患者脂肪组织能够分泌大量的白细胞介素-6（IL-6），使血浆中 IL-6水平上升25%。IL-6可干扰胰岛素信号转导的途径，也能诱导肝脏和脂肪细胞发生胰岛素抵抗[7]。且 IL-6可促进脂解作用使外周 FFA增加，从而抑制肌细胞糖代谢，促进肝内糖原合成，间接诱导胰岛素抵抗的发生。Saghizadeh 等进一步研究发现胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病患者的肌肉细胞中也存在肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的过度表达，且与机体的葡萄糖利用率呈负相关。国内外一些研究证明体内 TNF-a 的升高亦可引起机体胰岛素抵抗。有研究证实TNF-a可促进脂肪细胞的脂肪分解及 FFA释放，引起高 FFA血症。而TNF-a、FFA均可调节葡萄糖转运和脂质代谢，与胰岛素抵抗密切相关[8]。童玉等[9]研究结果显示 FFA增加胰岛甘油三酯含量，在有或无 FFA存在的条件下瘦素都可以减少胰岛内甘油三酯的含量，但变化幅度不同，可能与实验所采用的 FFA浓度不同有关。瘦素的存在是胰岛内脂肪酸分解代谢，保持胰岛内甘油三酯含量稳定的重要环节。多数文献报告指出 FFA使 PPARγ表达增加，在瘦素存在的条件下PPARα表达增加。FFA使基础状态胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激状态下胰岛素的增高幅度明显低于对照组。瘦素可通过上调 PPARa和脂肪酸氧化酶 CPT-I，下调 PPARγ，和脂肪酸合成酶 ACC，从而减轻 FFA引起的胰岛内甘油三酯聚集。抑制胰岛素分泌，减轻高胰岛素血症，起到对 FFA引起的胰岛细胞脂毒性的保护作用。
综上所述，FFA在胰岛素抵抗的发病机理中占有重要地位，且有报道说 FFA升高可能在胰岛素抵抗早期就已经存在。但对 FFA和胰岛素抵抗之间关系的研究多属短期的动物实验研究，缺乏长期的和临床的研究。因此，深入研究 FFA对胰岛素抵抗的影响，将为寻求合理饮食配方，预防和控制Ⅱ型糖尿病及其并发症提供科学依据。
参 考 文 献
[1] 吴松华．过重、肥胖和脂肪代谢异常和Ⅱ型糖尿病的胰岛素抵抗．现代糖尿病学[M]，上海：上海医科大学出版社，2000．272-273
[2] Dobbins RL Chester MW， Daniels MB. Circulating fatty acids are essential for efficient glucose- stimulated insulin secretion after prolonged fasting in humans [J]. Diabetes， 1998， 47: 1613-1618
[3] Baden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM [J]．Diabetes，1997， 46: 3
[4] Ayvaz G，Balos TF，Karakoc A， et a1. Acute and chronic efects of diferent concentrations of free fatty acids on insulin secreting function of islets [J]. Diabetes Metab， 2002， 28 (6Pt2): 307-312
[5] Bonadonna RC， Zych K， Boni C， et al. Time dependence of the interactionbetween lipid and glucose in humans[J]. Am J Physiol， 1989， 257， E49-E56
[6] Boden G. Fatty acids and insulin resistance [J]. Diabetes， Care， 1996， 19(4):394-395
[7] Korc M. Update on diabetes mellitus [J]. Dis Markers， 2004， 20(3):161-165
[8] Kershaw EE， Fliter Js. Adipose tissue as an endocrine organ [J]. J Clin Endocrinol Metah， 2004， 89: 2548-2556
[9]童玉，郭晓蕙，高妍. 瘦素对游离脂肪酸致大鼠胰岛β细胞脂毒的保护作用[J]. 脂肪因子与肥胖研究，2003，19（3）：198-201