【摘要】 目的 探讨HLA-DRB1基因多态性与慢性髓性白血病（CML）的关联性。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库、清华同方、维普，万方，MEDLINE 、EMBASE及Ovid数据库，收集有关HLA-DRB1基因多态性与CML易感性的病例对照研究，对HLA-DRB-04、08与CML关联性及文献的发表偏移进行Meta分析。结果 共5篇文献符合纳入标准，其中CML患者1188例，对照组2905例。Meta分析结果显示：CML与HLA-DRB1等位基因DR4关联性的合并OR = 1.27 (95％ CI = 0.82-1.96，P &> 0.05)；与HLA-DRB1等位基因DR8关联性的合并OR = 1.41 (95％ CI = 0.80-2.50， P &> 0.05)。结论 目前研究结果并不支持HLA-DRB1等位基因DR4和DR8与CML有关联。
【关键词】 白血病 HLA-DRB1 基因多态性
【Abstract】 Objective To explore the association between genetic polymorphism of HLA-DRB1 and the susceptibility of leukemia．Methods Electronic searches， such as PubMed， EMBASE， CNKI etc， were systematically conducted to select studies. Case-control studies containing available genotype frequencies of HLA-DRB1 were chose， and Odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) was used to assess the strength of this association．Results Seven case-control studies including 1404 cases and 10623 controls were identified. This meta-analysis did not show significant effect of HLA-DRB1 on leukemia risk (OR=1.16， 95% CI =0.86-1.56， P &> 0.05; OR = 1.12， 95％ CI = 0.73-1.71， P &> 0.05). Conclusion This meta-analysis suggested that the HLA-DRB1 are not risk factors of leukemia. However， more studies are required to address this association.
【Key words】 leukemia HLA-DRB1 gene polymorphism meta-analysis
随着工业的发展和环境污染的加重，白血病的发病率也不断的升高[1]。目前研究表明，绝大多数CML病例均以t(22；9)(q34；q11)易位，ber/abl基因重排融合而具有Ph染色体的特征[2]。作为参与抗原呈递和识别作用的具有多态性的HLA基因，在白血病的发病机制中被认为起重要作用。它参与了免疫系统对肿瘤细胞的清除过程，其抗原频率的高低与白血病的易感性存在重要的关联性。而
其中的DRB系列基因被认为是CML的保护因素[3]，但有些研究结果并不支持基
因位点的变异是白血病的保护因素。为此，我们使用Meta分析方法，对HLA-DRB1-04、08与慢性髓性白血病的关联性进行分析。
1 对象与方法
1.1 文献检索
中文检索数据库包括中国生物医学文献数据库、清华同方、维普和万方数据库；英文检索数据库包括MEDLINE 、EMBASE及Ovid。中文检索主题词为：“HLA-DRB1、白血病、基因及多态性”；英文检索词为：“HLA-DRB、leukemia和polymorphisms”；同时检索相关文献的
参考文献
。检索日期截止到2011年6月。1.2 文献纳入及排除标准
纳入标准：(1)文献的研究人群为中国汉族人群，文献以中文或英文形式发表；(2) HLA-DRB1与白血病的关联性的病例对照研究，等位基因选择DR4和DR8；(3)所有研究均具有各种基因型频率的数据；(4)所有纳入文献的对照组均符合Hardy-Weinberg平衡；(5)数据可直接或间接获取，统计方法得当。
排除标准：(1)动物研究或者机制研究；(2)无确切研究相关数据的文献；(3)重复报道、报告信息过少以及数据描述不详而无法利用等的文献；(4)基因型分布在对照群体显著性偏离HWE。
1.3统计分析
使用Review manager5.0软件进行Meta分析。合并效应采用OR及95% CI作为研究效应指标。采用Q检验进行异质性分析。如存在异质性，采用随机效应模型，否则采固定效应模型。
2 结果
2.1 纳入文献资料的基本特征
通过检索相关数据库，共检索中文文献54篇，英文文献7篇，根据纳入标准，最后共5个中文文献被纳入本次研究，共计病例数为1188例，对照例数为2905例。所有纳入文献的对照组均符合Hardy-Weinberg平衡。纳入研究的人群的基本特点见表1。
表1meta分析纳入研究的基本资料
Table1 Characteristics of studies included in the meta-analysis
2.2 Meta分析结果
2.2.1 HLA-DRB1等位基因DR4与白血病的关联：
异质性检验显示χ2 = 18.58，I2 = 68%，P = 0.005，采用随机效应模型。合并效应量OR = 1.27 (95％ CI = 0.82-1.96， P = 0.28）(图1)。
图1 HLA-DR1等位基因与白血病相关性的Meta分析结果
Figure 1 The relationship between HLA-DRB1 and leukemia in Meta-·analysis
2.2.2 HLA-DRB1等位基因DR8与白血病的关联
异质性检验显示χ2 = 14.21，I2 = 58%，P = 0.009），故采用随机效应模型。合并OR = 1.41 (95％ CI = 0.80-2.50)， P = 0.24，见图2。
图2 HLA-DRB1等位基因DR8与白血病相关性的Meta分析结果
Figure 2 The relationship between HLA-DRB1 and leukemia in Meta-·analysis
2.2.3敏感性分析
由于上述Meta分析结果显示，各研究间存在异质性，故进行敏感性分析。将文献的发表年份和地区进行协变量分析，发现HLA-DRB1等位基因DR4与白血病相关性的异质性来源于发表年份（表2）。
Table 2 The sensitivity analysis of the correlation between HLA-DRB1 and leukemia
logor
系数
标准误
t
P&>|t|
95%CI
发表年份
-0.160
0.041
-3.89
0.018
-0.027，-0.457
地区
0.103
0.047
2.19
0.09
0.028，0.236
常数
320.502
82.417
3.89
0.018
91.676，549.328
3讨论
HLA复合基因群位于第六号短臂（621.3），性质稳定，呈单倍型遗传。被证明和许多疾病关系密切，其分子表达水平与白血病密切相关。HLA类基因最多的是DR（DRB1-DRB19和DRA）位点。其多态性决定个体的免疫功能，能对机体已经发生癌变的细胞进行介导免疫系统识别，并结合bcr-abl肽段，刺激CD4T细胞发挥作用，从而产生对癌变细胞的杀伤效应[9]。目前，国内学者对HLA-DRB等位基因与白血病的关联性进行研究，但是结论不一致。
为探讨中国人群HLA-DRB1基因多态性与白血病的关联性，我们通过收集相关文献，收集相关数据进行Meta分析。本研究共纳入5篇文献。研究对象分布在中国不同省份，具有较好的代表性。我们对HLA-DRB1-04、08与慢性髓性白血病的Meta分析结果显示，合并OR值分别为1.27和1.41，95％ CI分别为0.82-1.96和0.80-2.50，提示HLA-DRB1等位基因DR4和DR8与慢性髓性白血病易感性无关联。结果虽然无统计学意义，但是HLA-DRB1等位基因DR4多态性在河南人群有降低CML发生的趋势，而等位基因DR8多态性在甘肃人群有降低CML发生的趋势，这种现象可能是由于不同地域人群的遗传和生活环境、方式的差异，或者是研究的样本含量和实验技术的不同，从而导致已发表的有关HLA-DRB1基因多态性与白血病关联性分析的各研究结果不尽相同[10]。另外，CML的发生涉及到的多种基因之间或者基因与环境的相互作用，也可能影响到HLA-DRB1基因多态性与CML的发病风险。
Meta分析能够提高统计效力，揭示敏感性来源，但依然有其局限性，首先，由于检索手段的限制，未检索到符合纳入标准的外文文献，其他种族是否有相同的结论尚未明确。其次，收集的资料不能排除发表偏移的影响。最后，由于研究样本量的限制，导致整个Meta分析的统计效力有限，因此，我们有必要对HLA-DRB1基因多态性与CML的关联性进行更加全面和深层次的研究，为阐明易感基因在慢性髓性白血病发病中的作用提供理论依据。
参考文献
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