作者：李文广，蔡晓敏，胡西旦
【摘要】 目的 观察吉非替尼(gefitinib)对晚期复发的非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。方法 32例复发的晚期NSCLC患者，每日口服吉非替尼250 mg，直至患者不能耐受或病情进展时停止服用吉非替尼，所有患者疗程至少1个月。观察患者的症状、肿块变化、生存时间和毒副作用。结果 7例患者服药后咳嗽、胸闷、胸痛和头痛症状明显缓解，16例病情稳定，9例症状加重。无完全缓解（CR），部分缓解(PR) 7例，疾病稳定(SD) 16例，疾病进展（PD） 9例。有效率（CR+PR）为21.88%，疾病控制率（PR+SD）为71.88%，中位无进展生存时间为9.7个月。主要毒副作用：皮疹19例，腹泻10例。结论 用吉非替尼治疗复发和难治的NSCLC疗效较好，安全，副作用小。
【关键词】 肺肿瘤；非小细胞肺癌；吉非替尼；疗效；副作用
肺癌是目前治疗效果比较差的肿瘤之一，其平均5年生存率只有15%左右［1］。但是对于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的研究也是临床研究中最为活跃的领域之一，不断有新的实验和新的治疗方法涌现。吉非替尼(gefitinib)是一种口服的小分子靶向治疗药物，为选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase， EGFR-TK) 抑制剂。它可阻断EGFR-TK的活性，抑制肿瘤的增殖、分化，减少肿瘤转移及血管生成因子的侵入和分泌，使肿瘤细胞发生凋亡［2］，控制肿瘤发展。本研究收集了徐州市肿瘤医院和新疆伊犁州新华医院使用吉非替尼治疗的32例晚期NSCLC患者的临床资料，对其疗效和毒副反应进行回顾性分析。
1 资料和方法
1.1 临床资料
32例NSCLC患者均经病理学或细胞学诊断，为2007年4月—2009年10月间，分别在徐州市肿瘤医院和伊犁州新华医院门诊或病房接受治疗的患者，年龄为41～78岁，中位年龄为58岁。29例患者有不同程度的脑、肝、骨、肺和胸膜转移，29例患者中合并癌性胸腔积液者9例。13例接受手术的患者复发时间为5～57个月，平均为21个月。28例患者接受过含铂方案化疗，包括GP、TP或EP方案。治疗前常规进行胸、上腹及脑部CT检查，以及血常规、肝肾功能和心电图检查，了解患者一般情况。
1.2 治疗方法
吉非替尼250 mg每日口服1次，连续用药至病情恶化或出现严重不良反应不能耐受或患者拒绝治疗。服药持续时间1～16个月，中位服药持续时间10.5个月。
1.3 疗效评价
用药1个月后，按照WHO实体瘤疗效评定标准进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。以CR+PR为有效，PR+SD为疾病控制。临床有效的患者每2个月进行1次疗效评价，对可测量病灶进行复查。
1.4 临床受益评定
参照临床受益反应(CBR)进行评价，包括3个指标：健康状况(KPS评分)、疼痛评分(VAS法)及体重。主要观察咳嗽、气短、胸闷、乏力、腹胀、镇痛药用量以及体重等。其中KPS评分改善≥20分，镇痛药用量减少≥50%，体重增加≥7%(非体液潴留性)，以上一项指标好转且持续4周以上并无一项恶化者，定义为临床受益［3］。
1.5 不良反应评价
不良反应按1992年WHO抗癌药物不良反应分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级。
1.6 统计学处理
应用SPSS 12.0软件进行统计分析， 采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评价
32例患者PR 7例，SD 16例，PD 9例。疾病控制率（PR+SD）为71.88%（23/32）。以年龄、性别、吸烟史、分期、病理类型、治疗方案等作为分层因素分析，其相应疗效比较见表1。表1 32例NSCLC患者的临床资料与疗效（略）
2.2 临床受益评价
32例患者中有15例（46.88%）患者KPS评分增加≥20分，镇痛药用量减少50%或以上的有16例（50.00%），体重增加7%或以上的患者有14例（43.75%），临床受益率为43.75%。
2.3 总体生存时间
随访至2009年10月26日，已有18例死亡，中位无进展生存时间为9.7个月，中位总生存时间为11.5个月，1年生存率为48.87%。
2.4 不良反应评价
32例患者中有5例出现ALT升高，经过保肝药物治疗很快好转，没有影响到服药。不良反应详见表2。表2 32例NSCLC患者吉非替尼副作用（略）
3 讨论
吉非替尼是苯胺奎那唑啉化合物，是一种小分子化合物，它可以进入到细胞核内，竞争性地与EGFR-TK催化区域的ATP位点结合，抑制EGFR的自身磷酸化作用，阻断信号转导，抑制肿瘤的生长与发展［4］ 。
本研究结果显示，晚期NSCLC患者每日口服吉非替尼250 mg，近期有效率为15.63%，疾病控制率为71.88%。和国外的Ⅱ期临床研究［5］相比，疾病控制率偏高，这可能和女性患者所占的比例高有关。本组患者的中位生存时间为11.5个月，1年生存率为48.87%，这和国外的研究结果基本一致。经吉非替尼治疗后，一般状况明显改善者占46.88%，体重明显增加者占43.75%，疼痛明显减轻者占50.00%，总体来说临床受益率为43.75%。这说明吉非替尼能够延长晚期NSCLC患者的生存期，在一定程度上能提高患者的生活质量。本研究还发现，女性患者的疾病控制率高于男性，非吸烟患者的疾病控制率高于吸烟者，非鳞癌的疾病控制率高于鳞癌。一般状况、年龄、临床分期、手术与否及既往的化疗方案和吉非替尼的疗效关系不明显。这和国外的研究以及国内管忠震等［6］的研究结果相似。吉非替尼主要副作用为皮疹、腹泻及轻度的肝转氨酶升高，本组未见到有间质性肺炎病例，没有因为副作用而停药患者。这说明吉非替尼安全性较好，患者易耐受。
总之，吉非替尼对于晚期肺癌患者来说，副作小、安全性佳，和最佳支持治疗相比能延长生存时间，值得在临床上进行进一步的研究和推广。
参考文献
［1］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2009：402.
［2］谢晓冬，郑振东．分子靶向药物吉非替尼治疗复发难治性非小细胞肺癌的现状［J］.中国实用内科杂志，2005，25(8):688-690.
［3］刘莹，谢小云.单用吉非替尼对非小细胞肺癌的疗效评价［J］.中国医院药学杂志，2007，27(7):924-926.
［4］Lynch TJ， Bell DW， Sordella R， et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib ［J］. N Engl J Med， 2004， 350(21):2129-2139.
［5］Fukuoka M， Yano S， Giaccone G， et al. Multi-institutional randomized phase Ⅱ trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (the IDEAL 1 Trial) ［J］.J Clin Oncol， 2003， 21(12):2237-2246.
［6］管忠震，张力，李龙芸，等.吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌在中国的临床研究［J］.癌症，2005，24(8):980-984.