【关键词】 β受体阻滞剂 慢性心力衰竭 治疗
慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是由于各种病因导致的心肌损害而引起心脏结构和功能的改变，最终导致心脏泵功能衰竭所形成的一组严重的临床综合征，是各种器质性心脏病终末阶段的主要临床表现。它正在成为21世纪最重要的心血管病症。其发病率在逐年快速增长，且预后差，有临床症状的患者5年存活率与恶性肿瘤相仿[1]。所以改善心衰患者的预后已经成为慢性心衰治疗的主要目标，也是抗心衰药物临床研究的热点。β受体阻滞剂具有抗高血压、抗心肌缺血、抗心律失常等多种药理作用，但用于CHF患者曾经存在较大争议。1975年瑞典学者将β受体阻滞剂首先应用于扩张型心肌病伴心动过速和严重充血性CHF患者，发现患者运动耐量改善[2]。近年来多个大型临床研究结果证实了β受体阻滞剂对改善CHF患者预后的重要作用，目前β受体阻滞剂已经成为慢性心力衰竭治疗的基础用药之一。
1 β受体阻滞剂的定义及分类
β肾上腺素受体阻滞剂（β-adrenoceptor blockers）是指能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗其β型拟肾上腺作用的药物。
β受体阻滞剂根据其选择性分为非选择性的(β1、β2受体阻断药)和选择性的(β1受体阻断药)两类。非选择性β受体阻滞剂对β1、β2受体都有竞争性的阻断作用，如普萘洛尔（propranolol）、纳多洛尔（nadolol）、索他洛尔（sotalol）、噻吗洛尔（timolol）、吲哚洛尔（pindolol）。选择性β受体阻滞剂是指对β1受体有更强的亲和力，有美托洛尔（petoprolol）、阿替洛尔（atenolol）、艾司洛尔（esmolol）、醋丁洛尔（acebutolol）等。另外还有部分药物对α、β受体均有不同程度的阻断作用，所以具有外周扩血管活性，但其选择性不强，对β受体的阻断作用要强于对α受体的阻断作用，如拉贝洛尔（labetalol）、卡维地洛（carvedilol）、布新洛尔（bucindolol）、阿罗洛尔（arotinolol）、氨磺洛尔（amosulaol）等。根据有无激活反应可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类，有内在拟交感活性的主要有拉贝洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔等，尤其以吲哚洛尔的内在拟交感活性最强，主要表现在激动β2受体方面[3]。
2 β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的机制
心力衰竭时心脏去甲肾上腺素的浓度已足以产生心肌细胞的损伤，并且慢性的肾上腺素能系统持续、过度的激活导致心肌重构，这是CHF发生发展主要的病理生理机制[4]。β1受体信号转导的致病性明显大于β2和α受体，因此对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用成为β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的主要机制。另外β受体阻滞剂能通过减慢心率、延长心室充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间，减少心肌耗氧量，抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢，从而明显增加左心室射血分数（LVEF）和改善心功能，这是β受体阻滞剂能显著改善心衰患者临床症状的主要原因之一。此外β受体阻滞剂还有抗高血压、抗心肌缺血、抗心律失常、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、抗氧化、抗平滑肌细胞增殖等，通过阻断这些导致心衰加重的因素来发挥其保护心脏的作用。
β受体阻滞剂初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低，但长期治疗（＞3个月），则LVEF增加，治疗4—12个月，能降低心室肌重构和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是β受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学”效应。β受体阻滞剂走出了“短期”、“药理学”治疗的误区，发挥了长期治疗的“生物学”效应，降低了慢性心力衰竭患者的死亡率和合并症发生率，这是一种药物可产生生物学治疗效果的典型范例[5]。
3 可改善慢性心衰患者预后的β受体阻滞剂
迄今已超过20000人参加的20个以上的β受体阻滞剂和安慰剂随机对照试验，结果一致显示：长期β受体阻滞剂治疗能改善临床症状和左室功能，降低死亡率和住院率，此外还能显著降低猝死率41%-44%，故2007年中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》（简称中国2007心衰治疗指南或指南）将β受体阻滞剂作为Ⅰ类A级推荐。但并不是所有的β受体阻滞剂都能用于心衰的治疗，不同的β受体阻滞剂对心血管疾病的治疗有所区别，如阿替洛尔虽然能降血压，但缺乏心血管保护作用[7]。近年来的多个大型临床试验研究结果显示，截至目前为止有确切证据支持的、能发挥如上所述改善心衰患者远期预后的β受体阻滞剂为数并不多。20世纪90年代中晚期三个全球大规模针对慢性收缩性心衰的大型β受体阻滞剂试验：CIBIS-Ⅱ[7]、MERIT-HF[8]、COPERNICUS[9]分别应用选择性β1受体阻滞剂比索洛尔、美托洛尔及兼具α和β受体阻滞剂的卡维地洛，结果均因β受体阻滞剂比索洛尔(1.25-10mg/d) 、美托洛尔缓释片(12.5-200mg/d) 及卡维地洛(3.125-25mg/d)能显著降低总死亡率，分别为34%(P＜0.0001)、34%(P=0.0006)、35%(P=0.0014而提前终止试验。结果提示三种药物在降低患者死亡率方面无明显差异。故指南建议选用临床试验有效的制剂：美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛、2003年公布的COMET施压[10]比较了两种不同的β受体阻滞剂卡维地洛和美托洛尔治疗CHF的差异，结果显示所有原因的死亡率卡维地洛组（33.9%）低于美托洛尔组（39.5%），卡维地洛与美托洛尔对CHF患者均有较好疗效，在对生存有益作用方面卡维地洛似乎更为明显。我国自2002年中国慢性收缩性心衰治疗建议公布以来，国内多以美托洛尔治疗心衰，根据我国的研究和经验以及国内核心期刊800多例的报道，心衰患者能从治疗中获益，且耐受性良好[11]。因此，中国2007心衰治疗指南将美托洛尔、比索洛尔与卡维地洛一起作为推荐用药。
4 在慢性心衰治疗过程中应用β受体阻滞剂的时机和使用方法[12]
中国2007心衰指南建议：所有慢性收缩性心衰、NYHAⅡ-Ⅲ级、病情稳定及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者（LVEF<40%），及NYHAⅣ级心衰患者病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留并体重恒定）后，均应应用β受体阻滞剂。在利尿剂和ACEI的基础上及早加用β受体阻滞剂，既易于稳定临床症状又能早期发挥β受体阻滞剂的作用和两药的协同作用。
β受体阻滞剂的应用必须从极低剂量开始，如美托洛尔12.5mg每日1次，比索洛尔1.25mg每日1次或卡维地洛3.125mg每日2次。如患者能耐受前一剂量，可每隔2-4周将剂量加倍，如出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。临床试验每日的最大剂量为：美托洛尔200mg，比索洛尔10mg，卡维地洛50mg。
因为心衰患者的交感神经激活程度存在差异，对β受体阻滞剂的耐受性也不相同，所以β受体阻滞剂无固定剂量，治疗宜实施个体化，应以达到目标剂量而不超过指南推荐的最大剂量为宜。心率是国际公认的β受体有效阻滞的指标，也是观察药物是否达到目标剂量的依据，目前一致认为：清晨静息心率55-60次/分、不低于55次/分即为达到目标剂量或最大耐受量。
β受体阻滞剂应和利尿剂及ACEI联合应用，指南将此作为Ⅰ类推荐。AVEI与β受体阻滞剂在治疗中的先后顺序没有差异，指南指出：ACEI与β受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是两药尽早联合应用，才能产生最大的收益。两药联合应用后可根据临床情况分别或交替调整各自的剂量。根据39项应用ACEI临床试验（8308例心衰、1361例死亡）的荟萃分析，死亡危险性下降24%（95% CI 13%-33%），而β受体阻滞剂合用ACEI则可使死亡危险下降36%（95% CI25%-45%），提示同时抑制2种神经内分泌系统可产生相加的有益效应。
心衰患者如果合并有明显的液体潴留，应首先应用利尿剂，达到干体重状态或能平卧后再开始应用β受体阻滞剂，如在联合应用β受体阻滞剂和利尿剂的过程中出现液体潴留反复或体重增加，应先增加利尿剂的剂量。如出现心衰轻或中度加重应首先增加利尿剂或ACEI的剂量，待重新恢复干体重状态或病情稳定后再根据情况增加β受体阻滞剂的剂量。如心衰重度加重，新功能恶化或达到NYHA Ⅳ级，则应暂时减量或逐渐停用β受体阻滞剂，待病情稳定后再逐渐加量或重新应用。
舒张性心衰是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，导致左心室在舒张期的充盈受损、心搏量减少、左心室舒张末期压力增高而发生的心衰。
目前β受体阻滞剂能否改善舒张性心衰患者的远期预后尚缺乏大型临床试验的肯定性结论，但因β受体阻滞剂能减慢心率和改善心肌供血，且在高血压、冠心病、肥厚性心肌病等导致舒张性心衰的基础疾病的治疗中均可作为一线用药，所以中国心血管病专家一致经验性推荐β受体阻滞剂应用于舒张性心衰，尤其适用于伴高血压和左室肥厚、心肌梗死或永久性心房颤动而需要控制心室率的患者。并指出对于合并房颤伴快速心室率的患者，β受体阻滞剂的应用和可采取快速达标法，即在较短时间内从小剂量增至中高剂量。其适宜剂量应能控制静息心室率在60-80次/分，运动时90-110次/分，且在运动后心率呈缓慢增长[13]。
6 应用β受体阻滞剂的禁忌症及不良反应
β受体阻滞剂禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率低于60次/分）、二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）的患者。有明显液体潴留、需大量利尿者，暂时不能应用。C阶段Ⅳ级心功能或D阶段（即难治性终末期心衰）患者不宜应用β受体阻滞剂。而此前有很多顾虑的伴糖尿病、慢性阻塞性肺病、高龄、心肌梗死后等均不是禁忌，只要不是支气管哮喘的急性发作期，可考虑应用[14]。对伴有外周血管疾病下肢间歇性跛行的患者，β受体阻滞剂也不是绝对禁忌症，选用有扩张血管作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂可明显降低药物副作用。
β受体阻滞剂在慢性心衰患者的应用过程中主要容易出现如下4种不良反不应[15]：
6.1 低血压：多见于应用含α和β双重阻滞的药物，一般出现于首剂或加量的24-48小时内，通常无症状，有时出现眩晕、头晕或视力模糊，重复用药常可自动消失。如血压持续明显偏低，可首先考虑停用硝酸酯类制剂、CCB或其他不必要的血管扩张剂。如伴有低灌注的症状，则应将β受体阻滞剂减量或停用，并重新评估患者病情。
6.2 液体潴留和心衰恶化：液体潴留是β受体阻滞剂常见的副作用，常在β受体阻滞剂起始治疗3-5天体重增加，如不处理，在1-2周后常出现心衰恶化，故应检测体重，如在3天内体重增加超过2kg，即应加大利尿剂剂量。
6.3 心动过缓和严重房室传导阻滞：多发生于β受体阻滞剂增量过程中或大剂量应用时，如出现心率低于55次/分或二度房室传导阻滞，应减量，必要时停用，同时停用其他可引起心动过缓的药物。
6.4 无力：部分患者可出现无力症状，但多数可在数周内缓解，原因考虑主要可能与低血压、心动过缓或伴伴随应用的利尿剂有关，对某些表现严重的患者可考虑减少β受体阻滞剂或利尿剂的剂量，如出现外周的低灌注，则应停药。
总而言之，β受体阻滞剂具有抗高血压、抗心肌缺血、抗心律失常等多种药理作用，在慢性心力衰竭的治疗中发挥着非常重要的作用，但是还存在一些争议，需要更多的大型临床试验的证实。
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